PNAS：踩下癌细胞分裂的刹车

在繁忙的十字路口，交通信号通常有利于道路保持最大体积以使交通畅通。同样的，人体中的细胞分裂是由一些蛋白质调控的，这些蛋白控制着细胞如何分裂、移动和保护自己免受压力。

最近，华盛顿大学工程和应用科学学院工程学教授Rohit V. Pappu和他的前博士后研究员Rahul Das，与圣裘德儿童研究医院的Richard Kriwacki及其研究小组合作，揭示了如何迅速阻止癌细胞分裂的分子逻辑。相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。

该研究小组研究了p27蛋白，这个蛋白的任务是阻止细胞分裂或减缓其分裂。Pappu说，这是一项重要的工作，因为在p27和其他类似蛋白中的遗传突变，在癌症中是一个主要罪魁祸首。

Pappu说：“了解p27抑制剂如何起到‘细胞周期抑制剂’的作用，是弄清如何设计p27模拟化合物的关键，这些化合物可以阻止细胞的增殖生长——这是人类癌症的一个关键特征。”

在前期的工作中，Kriwacki的团队表明，p27的存在可作为细胞分裂的一个停止标志。通过添加一个磷酸基修改一个关键的氨基酸，可启动p27的退化，这让p27进入细胞的垃圾桶,从而移除了停止标志，让细胞继续分裂。

Pappu和Kriwacki实验室之间的协作，开始围绕一个共同的兴趣，即所谓的内在无序蛋白质。与传统的蛋白质不同，p27和其他内在无序的蛋白质，无需折叠成定义良好的三维结构，就可以执行它们的功能。

2013年，Pappu和Das——现在是罗思伯格儿童疾病研究所的生物信息学科学家，也是耶鲁大学癌症中心的访问学者，发现内在无序蛋白质的形状和大小是由线性序列中正负电荷的氨基酸的模式调控的。这一发现开辟了一种设计策略，通过这种策略，研究人员研究了反向电荷的残基模式改变对一种特定氨基酸磷酸化效率的影响，这种氨基酸控制着p27的降解，并能停止细胞分裂。

Pappu说：“所有设计的变体可提高p27的磷酸化效率，从而意味着天然发生的序列模式，已经进化到确保一种更持久的停止信号标志。”

Pappu说，这一结果可帮助他的团队和其他科学家发现细胞周期以及由内在无序蛋白质控制的其他各种细胞过程的分子逻辑。

Pappu表示：“我们已经设计了一种策略，可以应用于各种系统，以弄清这些无序蛋白发挥功能的分子逻辑。这将让我们了解影响细胞分裂、细胞运动和程序性细胞死亡的分子开关的调控机制。”

原始出处

Rahul K. Dasa,1, Yongqi Huangb,1, Aaron H. Phillipsb,1, Richard W. Kriwackib,c,2, and Rohit V. Pappua,2.Cryptic sequence features within the disordered protein p27Kip1 regulate cell cycle signaling.PNAS.2016