Lancet子刊：首都医科大学王拥军等团队发现吲哚布芬对继发性中风预防的治疗效果并没有优于阿司匹林
2023-05-01 iNature iNature 发表于威斯康星
该研究结果表明在急性中重度缺血性脑卒中患者中，吲哚布芬并非不劣于阿司匹林，因为95% CI的上限大于1.25。
阿司匹林被推荐用于中度至重度缺血性卒中患者的继发性卒中预防，但可能导致胃肠道不耐受和出血。在一些国家，吲哚布芬被用作抗血小板的替代药物，尽管缺乏针对该适应症的大规模临床试验。该研究检验了吲哚布芬在降低中重度缺血性卒中患者90天内新发卒中风险方面不逊于阿司匹林的假设。
2023年4月27日，首都医科大学王拥军团队在Lancet Neurology在线发表了题为“Indobufen versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke in China (INSURE): a randomised, double-blind, double-dummy, active control, non-inferiority trial”的研究论文，该研究于2019年6月2日至2021年11月28日期间进行。在筛选出的84 093名患者中，5438名患者被随机分配接受吲哚布芬(n=2715)或阿司匹林(n=2723)治疗，所有这些患者都被纳入了初步分析。中位年龄为64.2岁(IQR为56.1 ~ 67.6)；女性1921例(35.3%)，男性3517例(66.7%)。吲哚布芬组有213例(7.9%)患者在90天内发生卒中，而阿司匹林组有175例(6.4%)发生卒中(HR 1.23, 95% CI 1.01 - 1.50;pnon-inferiority = 0·44)。吲哚布芬组有18例(0.7%)患者出现中重度出血，阿司匹林组有28例(1.0%)患者出现中重度出血(0.63,95% CI 0.35 ~ 1.15;p = 0·13)。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有666例(24.5%)和679例(24.9%)患者在90天内发生不良事件(p= 0.73)。
该研究结果表明在急性中重度缺血性脑卒中患者中，吲哚布芬并非不劣于阿司匹林，因为95% CI的上限大于1.25。此外，在降低90天卒中复发风险方面，吲哚布芬似乎不如阿司匹林，因为95% CI的下限大于1.00。虽然中度或重度出血在两组之间没有差异，但这些发现并不支持在中重度缺血性卒中患者中使用吲哚布芬预防继发性卒中。
中风是全世界第二大死亡原因和第三大致残原因。急性缺血性卒中患者在初始事件发作后的早期有较高的卒中复发风险(在第一年内约为5-10%)。对于轻度缺血性卒中或短暂性缺血性发作的患者，建议尽快给予氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗，以降低新发卒中的风险。对于中度至重度缺血性卒中患者，阿司匹林是最有效的抗血小板药物，目前在临床指南中推荐使用。然而，阿司匹林会导致胃肠道不耐受和出血;因此，对于出现胃肠道不耐受和阿司匹林出血的患者，通常考虑采用替代抗血小板治疗。另一种抗血小板药物氯吡格雷对携带CYP2C19功能丧失等位基因的人继发性中风预防效果较差，25%的白人患者和60%的亚洲患者存在这种等位基因。
吲哚布芬可通过可逆抑制血小板环加氧酶抑制血小板聚集，从而抑制血栓素合成，预防血栓形成。吲哚布芬的抗聚集作用在停药后24 h内消退;因此，与阿司匹林相比，吲哚布芬可能具有较低的出血风险，如果发生出血，停药后可迅速止血。既往研究表明，在血管事件方面，吲哚布芬治疗动脉粥样硬化性缺血性心脏和周围血管疾病与阿司匹林相似，但不良反应更少。
吲哚布芬也被认为对继发性中风预防有用，在一些国家，如中国或意大利，它被用于这一适应症。然而，目前还没有大规模的临床试验比较吲哚布芬和阿司匹林对继发性中风预防的治疗效果。因此，吲哚布芬是否可以作为缺血性脑卒中后继发性脑卒中预防的替代抗血小板药物尚不清楚。由于吲哚布芬在一些欧洲和亚洲国家被用于中风治疗，该研究检验了吲哚布芬在降低中重度缺血性中风患者90天内新发中风风险方面不低于阿司匹林的假设。
吲哚布芬和阿司匹林治疗效果比较（图源自Lancet Neurology ）
该研究在中国163家三级和区级综合医院进行了一项随机、双盲、双假、主动对照、非劣效性试验。符合条件的参与者年龄在18-80岁之间，患有急性中重度缺血性卒中(美国国立卫生研究院卒中量表评分4-18)。该研究在症状出现后72小时内随机分配(1:1)参与者接受吲哚布芬(100毫克片剂，每天两次)或阿司匹林(100毫克片剂，每天一次)，持续90天。随机序列由计算机集中生成。
主要疗效终点为新发卒中，主要安全性终点为重度或中度出血，均在90天内。该主要疗效结果在所有随机分配和同意的患者以及每个方案组中进行评估(即所有患者在没有严重违反试验方案的情况下完成治疗)。安全性分析是在安全性分析人群中进行的(即，所有接受了至少一剂研究药物并有安全性评估的患者)。该研究使用危险比(HR)的单侧95% CI上限(预设非劣效性界限为1.25)来评估吲哚布芬与阿司匹林的非劣效性。该试验已在ClinicalTrials.gov注册(NCT03871517)。
该研究发现，在中重度缺血性卒中患者中，吲哚布芬并非不逊于阿司匹林，而且可能逊于阿司匹林。该研究结果不支持在中度至重度缺血性卒中患者中使用吲哚布芬预防继发性卒中。吲哚布芬的应用仅限于阿司匹林不耐受或有其他抗血小板药物禁忌症的患者。
原文链接：
https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(23)00113-8/fulltext#%20
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首都医科大学#王拥军#等团队发现#吲哚布芬#对#继发性卒中#预防的治疗效果并没有优于#阿司匹林#。 吲哚布芬是《#国家基本药物目录#2018版》用药，它抑制ADP，5-羟色胺、血小板因子4，β-凝血球蛋白等血小板因子的释放而起#抗血小板聚集#的作用。本品不影响血凝固的血浆参数、只延长出血时间，因而在达到治疗目的后停药可迅速恢复，使异常的血小板功能恢复正常。本品无诱变性，无致畸性，对胎儿无毒性。 但奇怪的是这个药，吲哚布芬片是意大利Erba公司1984年在意大利首先上市，并陆续在英国、奥地利等十余个欧盟国家上市；2002年后在韩国、日本、澳大利亚等国家陆续上市；2005年在中国由#华东医药#（西安）博华制药有限公司独家引进。目前华东医药已停售这个药物了，在全球只有极少数使用！ 韩国有一项研究表明，单独服用 200 mg 每天两次的 #S-吲哚布芬#会产生比 S-和 R-混合物制剂更好的治疗效果。 S-吲哚布芬在低于R-吲哚布芬的浓度下产生治疗效果。表明，目前国内使用的吲哚布芬，手性并不明确，疗效也不明确！
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