盘点：肾脏相关疾病进展
2019-03-24 AlexYang MedSci原创
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Sci
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
最近，有研究人员调查了术中尿量和术后急性肾损伤（AKI）相关性在在经历根治性和部分肾切除患者中的情况。
研究人员回顾性的分析了742名患者的数据，术后AKI通过肾脏疾病来定义。根治性和部分肾切除术中的术中尿量和AKI风险之间的关系通过多变量逻辑回归分析来进行评估。研究人员还利用最小P值方法来调查与AKI风险相关的术中少尿最优阈值。研究发现，部分肾切除术后，AKI的发生率为14.4%（67/466）；根治性肾切除术后，AKI的发生率为57.6%（159/276）。对部分肾切除术，多变量分析表明了肾缺血时间、手术时间、开放手术和术中输液均与AKI显著相关。对根治性肾切除术，高血压历史、基线肾小球滤过率和术中平均排尿量均与AKI显著相关。另外，根治性切除术后，根治性肾切除手术中的术中平均排尿量与AKI相关，而在部分肾切除术后并没有上述相关性。
最后，研究人员指出，平均尿液排量小于1ml/kg/h为根治性肾切术的最优截断值。术中少尿可能在部分和根治性肾切除中具有不同的应用。
扁桃体切除术组合类固醇脉冲疗法被报道对lgA肾病患者是有效的。然而，扁桃体切除术对lgA的作用机制仍旧未知。最近，有研究人员调查了lgA肾病患者中扁桃体和外周血磷酸胆碱（PC）特异性免疫响应的参与情况。
研究人员分离了扁桃体淋巴细胞并且测量了PC特异性免疫球蛋白产生细胞的数目。另外，研究人员对血清PC特异性免疫球蛋白水平进行了定量并与实验室数据进行了比较。研究人员发现，PC特异性lgA产生细胞数目在lgA肾病患者的扁桃体中增加。在起始透析更高风险组中，细胞数值显著增加。与之相反，起始透析更低风险组中，PC特异性lgM水平在血清中显著提高。
最后，研究人员指出，在扁桃体和外周血中的PC特异性免疫响应可能与lgA肾病的病理机制和恶化有关。
Piwi-like基因属于Argonaute基因家族并且在植物、动物和人类中保守。除了在生殖细胞系中的作用和干细胞相关的基因之外，Piwi-like蛋白在不同的癌症类型中也具有作用，但是在肾细胞癌（RCC）中还未研究。
最近，有研究人员调查了2个独立的RCC患者群体（N=265和N=345）的肿瘤样本的组织芯片实验数据（TMAs）。研究人员利用免疫组化技术评估了Piwi-like 1蛋白的表达情况。研究人员利用免疫反应评分（IRS）发现Piwi-like 1在群体1和2中的阳性率（IRS>0）分别为28.3%和14.8%。Piwi-like 1阳性与Fuhrman等级、肿瘤阶段和远距离转移的存在相关（p<0.005）。更多的是，在单变量和多变量分析（调整至Furman等级和肿瘤阶段）中，群体2的Piwi-like1阳性与患者更短的癌症特异性生存相关。另外，由于Piwi-like 1阳性在2个群体中均与更短的癌症特异性生存相关，Piwi-like 1表达也可以进一步的区分患有高Fuhrman等级、高肿瘤阶段、远距离转移或者高术前C反应蛋白水平的RCC患者。
最后，研究人员指出，他们的数据鼓励了对Piwi-like 1角色和在RCC患者不良预后标记功能方面的进一步调查。
尽管肾细胞肿瘤（RCC）中关于生物标记和靶向治疗的研究在过去几十年取得了很大的进展，但是生物标记和靶向治疗药物在RCC临床中的应用却非常受限制，原因就是它们的自身缺陷或者产生的副作用。肝X受体（LXRs）和NLRP3发炎体在最近这些年是研究的焦点。
最近，有研究人员整合了生物信息分析、分子生物学试验和生物功能试验来研究LXRα和NLRP3发炎体在RCC中的作用。研究发现，LXRα表达的提高与RCC不良的预后相关，且他们的研究首次阐释了NLRP3发炎体在RCC中的表达水平和作用。另外，他们的研究还阐述了LXRα能够通过抑制NLRP3发炎体的表达来促进RCC细胞的转移。
最后，研究人员指出，LXRα具有成为新的诊断和预后生物标记的可能性，并且也可能成为肾细胞癌中的治疗靶标。另外，LXRα能够通过NLRP3发炎体来调控肾细胞癌的转移。
最近，有研究人员为了发现之前用于治疗其他疾病药物中，能够治疗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的药物，他们之前搜寻了预期能够将来自癌症基因组计划中的500+ccRCC样本的基因表达水平回归到健康肾组织样本基因表达水平的药物。他们研究中的混样池RNA-seq数据的内在限制为肿瘤样本包含了各种各样的癌细胞和非癌细胞，影响了差异基因表达分析。
在新的研究中，研究人员通过研究与肿瘤纯度的相关性，调查了是否候选药物重新定位能够靶向在ccRCC细胞中表达异常的基因。当所有的样本在一起分析的时候，已经鉴定过的药物重定位能够减少多于80%的评估肿瘤纯度。因为ccRCC是一种高度血管化的肿瘤，并归因于VHL功能的丧失和缺氧诱导因子（HIF）的激活，研究人员通过观察HIF途径的激活来对样本进行分层。之后，研究人员发现，评估的肿瘤纯度与药物重定位相关性在HIF激活的样本中消失。该结果表明了鉴定过的候选药物重定位能够特异性的靶向HIF激活的ccRCC肿瘤细胞的表达基因，而不是部分肿瘤微环境中其他细胞类型表达的基因。
APLNR（apelin受体）是癌症免疫治疗的一个潜在的基因，APLNR的缺失能够导致免疫治疗的失败。最近，有研究人员调查了肾细胞肿瘤（RCC）患者中APLN（apelin）和APLNR的表达，并调查了与临床病理参数和生存的相关性。
研究包括了3个详细鉴定过的RCC患者群体：研究群体1（透明细胞RCC；APLN/APLNR mRNA表达；n=166）；TCGA验证群体（透明细胞RCC；APLN/APLNR mRNA表达；n=481）；研究群体2（所有RCC亚型；APLNR蛋白表达/免疫组化；n=300）。研究人员还利用统计学方法对mRNA/蛋白表达与临床病理变量/患者生存的相关性进行了测试。研究人员发现，虽然APLN与肿瘤组织等级（TCGA群体）表现出了非常弱的相关性，APLNR/mRNA蛋白表达与ccRCC的恶化显著相关。APLNR在肿瘤血管系统和肿瘤细胞中表达水平不同，并且这些表达水平与肿瘤恶化以相反的方向相关。另外，APLNR表达与PD-L1表达在部分ccRCC患者肿瘤细胞中呈现负相关关系。APLNR表达在任何一个群体中均为ccRCC患者生存的一个独立预后因子。
最后，研究人员指出，APLNR/APLN系统在ccRCC患者中具有重要的作用，但仍需进一步的临床调查。
对甲酰基硫酸盐（pCS）是一种尿毒症毒素，能够引起肾脏损伤和功能异常。有研究表明肾功能异常增加了肾癌的患病率。然而，pCS对肾癌的增殖和迁移的影响仍旧不清楚。
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）表达变异的von Hippel-Lindau基因，并且很难治疗。缺氧诱导因子-1α和2-α（HIF-1α和HIF-2α）以及microRNA-21能够调控ccRCC细胞的增殖和迁移。然而，HIF-α与miR-21在ccRCC中的相关性仍旧未知。因此，有研究人员就HIF-α和miR-21信号探究了pCS对ccRCC细胞的影响。研究发现，pCS能够诱导HIF-1α的过表达并促进上皮间质转化相关蛋白的增殖和调控，包括了ccRCC细胞中的E-钙粘蛋白、纤连蛋白、twist和波形蛋白。pCS处理能够增加miR-21的表达。特别的是，miR-21的抑制能够阻断pCS诱导的增殖和迁移。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了pCS能够直接通过miR-21/HIF-1α信号途径诱导ccRCC细胞的增殖和迁移。
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