JCO：抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗转移性结直肠癌前景良好？
2017-08-22 月下荷花 肿瘤资讯
转移性CRC（mCRC）的5年生存率12.5%，现有治疗药物的联合或序列应用可使生存接近3年，但仍需要更多药物延长生存。美国Dotan教授在JCO上发文报告了抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗难治复发转移性结直肠癌的治疗结果，显示了良好的治疗前景。
转移性CRC（mCRC）的5年生存率12.5%，现有治疗药物的联合或序列应用可使生存接近3年，但仍需要更多药物延长生存。美国Dotan教授在JCO上发文报告了抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗难治复发转移性结直肠癌的治疗结果，显示了良好的治疗前景。
什么是抗CEACAM5单抗/SN-38加合物？
抗体-药物加合物（ADC）可将细胞毒药物直接分发至肿瘤，减少全身毒性。伊立替康是疗效很好的一种药物，但明显的消化道和血液毒性限制了应用，SN-38是伊立替康活性代谢物，SN-38的ADC在实体瘤移植模型上显示了良好活性。拉贝珠单抗（Labetuzumab）是可缓慢内化的人源抗体，安全性好，其放射加合物的抗肿瘤活性已有报道，靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5），该抗原在很多实体瘤均有表达，＞80%的CRC也有表达。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的前期研究结果
首个抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究评估了每14天给药治疗曾接受过含伊立替康化疗的mCRC，中性粒细胞减少为剂量限制性，16mg/kg是最大耐受剂量，一例获部分缓解，治疗反应持续4.7个月，CEA减少87%，余患者疾病稳定。SN-38主要作用于S期细胞，临床前研究提示，剂量越高有效性越高，这项研究拟评估2个强治疗剂量方案的治疗效果。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究设计
入组患者需接受过含伊立替康方案治疗，抗CEACAM5单抗/SN-38加合物8和10mg/kg，一周一次，或4和6mg/kg，每周二次，连续2周，休息1周，研究终点是安全性、治疗反应、药代动力学和免疫原性。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物研究结果
研究中的患者均接受过含伊立替康化疗，一半患者至少接受过5线治疗，38%患者可见CEA降低和肿瘤缩小，提示药物具有治疗活性，一例获PR后停用治疗，病情进展后再次治疗仍获PR，整个治疗持续2.7年（图1后附）。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的优势和未来研究方向
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物耐受良好，毒性可控，可使进展期难治mCRC病情保持SD，二个剂量组的中位PFS分别是4.6和3.6个月，中位OS为7.5和6.4个月，8和10mg/kg剂量组结果更优。上述结果提示该药具有治疗活性，临床前研究显示与贝伐单抗联合有效，值得进一步研究。
研究中患者接受了中位达5线的治疗，其中瑞格非尼治疗进展后患者的中位PFS和OS分别为4.0和6.7个月，三线用药瑞格非尼在CORRECT研究中，中位PFS和OS分别只有1.9和6.4个月。因此有必要将抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的临床应用提前，并进一步研究其疗效。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物采用了专利联接，使更多活性SN-38分发至肿瘤内，降低血中SN-38G浓度，减少腹泻发生。这种形式明显优于PEG-SN-38或PEG-伊立替康，后二者只是在血中维持时间更长。这项研究也证实了抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的腹泻发生率优于单药伊立替康，严重腹泻发生率较低。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物10mg/kg组患者36%发生了3级以上中性粒细胞减少，但无中性粒细胞减少性发热，几乎无需药物减量或使用G-CSF，不过纯合性UGT1A1 *28/*28患者出现严重骨髓抑制风险更高。
抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的PK不同于伊立替康，拉贝珠单抗清除相对较慢，给药最初3天内，几乎所有SN-38均结合于加合物，只有2%为游离形式，推测抗CEACAM5单抗/SN-38加合物使得血液中SN-38浓度更低，维持肿瘤中SN-38浓度更高，增加治疗获益风险比，这一点在非临床研究中已有验证。
进一步分析显示KRAS突变状态与肿瘤治疗反应无关联，血中CEA水平亦与加合物和抗体的清除无关，临床前研究显示较低CEA水平是更好治疗反应的预测指标。抗CEACAM5单抗/SN-38加合物治疗既往接受过伊立替康治疗的患者有效，提示应在伊立替康耐药患者中进一步评估抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的作用。
总之，每周一次的治疗方案活性良好、使用方便，也无更多安全性问题，但需进一步优化剂量，单药抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的毒性可控，明显少于伊立替康，特别是腹泻方面，今后需进一步评估抗CEACAM5单抗/SN-38加合物联合其它药物的治疗作用。
评论
伊立替康严重的血液学毒性和腹泻作用常常让患者和医师望而生畏，抗CEACAM5单抗/SN-38加合物在降低毒性、提高疗效上的努力已初显治疗优势，接下来需要研究如何将其优势发挥至极至以更好的服务于临床。
图1. 51岁女性诊断为直肠腺癌IIIb，手术后接受了5-FU、LV、奥沙利铂、卡培他滨和局部放疗治疗。1.5年来因肝脏复发行肝部分切除,其后再行12周期5-FU、LV、伊立替康、贝伐单抗治疗。1年后疾病进展，CEA为21 ng/mL，多个肺和肝转移灶。接受抗CEACAM5单抗/SN-38加合物6 mg/kg，2次/周治疗，第一次评估靶病灶缩小25%，3个月时肿瘤缩小46%，13个月时缩小88%，CEA降至2.4 ng/mL。之后治疗暂停3个月，CEA升至37.6 ng/mL，靶病灶再次增大，给予8 mg/kg，一次/周治疗，4个月时靶病灶缩小41%，12个月时 CEA降至5.3 ng/mL，18个时疾病再次进展。整个治疗历时2.7年，共40余个周期化疗，未检测到抗CEACAM5单抗/SN-38加合物的抗体。
参考文献：
Efrat Dotan, Steven J. Cohen, Alexander N. Starodub,et al.Phase I/II Trial of Labetuzumab Govitecan (Anti-CEACAM5/SN-38 Antibody-Drug Conjugate) in Patients With Refractory or Relapsing Metastatic Colorectal Cancer.https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.9011
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好文.值得点赞!认真学习了.把经验应用于实践.为患者解除病痛.
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