解读：亚砷酸联合甘露醇对急性早幼粒细胞白血病中枢神经系统复发浸润的治疗
2015-04-09 王宏 兰文家 周晋 临床血液学杂志
急性早幼粒细胞白血病（APL）在中枢神经系统的复发浸润可以是独立发生，也可合并骨髓复发，其临床治疗困难极高。经我科多年临床治疗研究发现，联合静脉滴注亚砷酸和甘露醇能有效提高中枢神经系统浸润的治愈率。具体治疗方案是：①缓解诱导期：每日静脉滴注亚砷酸和甘露醇，甘露醇用量为成人每日50g，15岁以下儿童每日25g；亚砷酸用量为成人每日7 mg/m2，15岁以下儿童每日0.16 mg/kg。血浆和
急性早幼粒细胞白血病（APL）在中枢神经系统的复发浸润可以是独立发生，也可合并骨髓复发，其临床治疗困难极高。经我科多年临床治疗研究发现，联合静脉滴注亚砷酸和甘露醇能有效提高中枢神经系统浸润的治愈率。具体治疗方案是：①缓解诱导期：每日静脉滴注亚砷酸和甘露醇，甘露醇用量为成人每日50g，15岁以下儿童每日25g；亚砷酸用量为成人每日7 mg/m2，15岁以下儿童每日0.16 mg/kg。血浆和脑脊液的亚砷酸代谢物浓度隔日检测直至脑脊液中无早幼粒细胞存在。②巩固治疗期：诱导治疗结束2周后开始，每疗程为持续2周的每日甘露醇和亚砷酸联合静脉滴注，药品用法用量与诱导治疗相同。巩固治疗共需3个疗程，每疗程间隔2周。③维持治疗期：完全缓解后第一年，每隔1个月进行为期2周的巩固治疗；第二年，每隔3个月进行为期2周的巩固治疗；第三年及以后，每隔6个月进行为期2周的巩固治疗。
治疗效果总结：在参与本临床试验治疗的17例中枢神经系统浸润的患者中，经初次诱导缓解治疗后有16例达到完全缓解，其中9例无病生存达70〜125个月；即使复发的患者仍对再诱导治疗反应良好，全部生存率达到66〜125个月。总结：当甘露醇与亚砷酸联合使用时，可有效治疗APL在中枢神经系统的复发浸润。
【APL的治疗进展】
APL属于急性髓细胞性白血病（AML）的M3型。染色体组型分析发现APL的最常见致病因素是t（15；17）（q22；21）易位所形成的PML-RARα融合基因，它可诱发异常早幼粒细胞在骨髓及外周血内大量增殖、聚集，并向其他器官进行浸润。此外，APL还存在几种较少见的染色体突变，例如：t（11；17）（q23；q21）易位所形成的PLZF-RARα融合基因；t（5；17）（q35；q21）易位所形成的 NPMl-RARα融合基因；（11；17）（913；921）易位所形成的NuMA-RARα融合基因。由于对APL分子机制有了进一步了解，使得APL获得有效的靶向治疗——针对异常早幼粒细胞的PML-RARα融合基因，进而抑制异常早幼粒细胞形成。
多年临床实践证明治疗APL最有效的亚砷酸（ATO）和维甲酸（ATRA）分别作用于PML和RARα，诱导早幼粒细胞向终末分化为正常粒细胞，在这一过程中细胞出现凋亡，从而达到治疗APL的作用。此外，ATO不但诱导APL细胞向终末分化和凋亡，还可以起到清除PML/RARα阳性白血病干细胞的作用。因此，在有效控制弥散性血管内凝血（DIC）和高白细胞血症（WBC>10X10VL）的前提下，超过90%的初发APL患者能够通过目前的高效靶向药物治疗而达到完全缓解。当然，国际上不同院所会采用不同的治疗方案，如ATO联合阿糖胞苷（cytarabine）和蒽环类抗生素（anthracycline）等，这些都可以提高患者的缓解率，缩短治疗时间。
然而，约25%的APL患者会在缓解期内复发，复发患者的外周血和骨髓中再次发现异常早幼粒细胞和PML-RARa融合基因，或者在出现临床症状前的骨髓检查时发现PML-RARa融合基因。治疗髓内复发APL最有效的方法仍需应用ATO进行再诱导，ATO的用法和用量都遵循初发病例的治疗措施。我科髓内复发患者中有70%〜80%再次获得完全缓解，如在随后的巩固和维持治疗中继续使用单制剂ATO，年生存率仍可达到60%。若这些髓内复发患者缓解后接受造血干细胞移植治疗，则5年生存率可达到80%。由此可见，单独应用ATO是治疗髓内复发APL的一种有效选择。
复发病例中有至少5%发生髓外复发，其中以CNS浸润最为多见，患者表现为不同程度的头痛，四肢感觉异常，脑膜刺激症状或其他CNS压迫症状，而头部MRI检查结果往往正常。APL出现 CNS浸润诊断的金标准是脑脊液的检查：脑脊液压力升高，存在红细胞和异常早幼粒细胞，蛋白质含量升高，PML/RARα融合基因阳性。现在已知的与髓外转移相关的危险因素有：重度APL（WBC>10×109/L）；中度APL（WBC<10×109/L，血小板< 40×109/L）；CD56 阳性；PML/ RARαbcr3阳性；FLT3突变；APL初发年龄小于45岁；初治时伴有脑出血等。但是，治疗APL中枢神经系统复发难度很大，目前还没有国际公认的有效疗法。虽然我们和某些血液中心也采用鞘内注射和造血干细胞移植等方案，但疗效差强人意且副作用较大。
【APL的当前疗法】
当前，治疗APL中枢神经系统复发的方案是鞘内注射。诱导缓解期，应用甲氨蝶昤、阿糖胞苷和地塞米松进行鞘内注射；巩固期除鞘内化疗外，还要进行全身化疗；然后患者需接受造血干细胞移植。值得注意的是，鞘内注射不仅是有创治疗，给患者带来痛苦，还可引起药物在整个神经轴内弥散而带来严重后遗症。当严重的毒副作用发生时，如心脏毒性和中性粒细胞减少时，则全身化疗必须停止。此外，尽管CNS浸润是造血干细胞移植的适应证，但移植后相关的病死率也严重地限制了它的临床应用。
另外一种治疗中枢神经系统复发的药物是ATO，当ATO联合ATRA使用时可有效提高初发及复发病例的缓解率。但是，当ATO和ATRA联合应用时必须注意其引起的严重并发症，如分化综合症和心脏毒性等。因此在本临床试验中，我们只尝试提高ATO的疗效，而不是ATO和ATRA联合使用的疗效。传统ATO使用方法仅能使脑脊液中ATO的浓度达到血浆浓度的17. 7%。这是因为ATO是水溶性药物，不能穿透血脑屏障进入脑脊液中。而在静脉输注高渗溶液甘露醇时血脑屏障可以暂时性开放。由此推断甘露醇和ATO联合使用能促进ATO穿透血脑屏障，提高脑脊液内ATO的含量。
在兔体内实验中发现，静脉推注20%甘露醇后至少90min内血脑屏障对ATO的通透性都是高的。在随后的体内外试验中我们不但发现APL细胞对ATO耐受力比正常皮层神经元低，而且在有效地清除异常早幼粒细胞时，ATO对正常的神经细胞没有损害。在此基础上，我们把这一全新的治疗方案用于APL中枢神经系统复发的患者中。
缓解诱导期的每天具体治疗方案是：静脉推注溶于100ml生理盐水的125 ml的20%甘露醇（15岁以下儿童用50 ml甘露醇溶于50ml生理盐水）。推注速度是12〜20 ml/min，用时8〜11 min。这一步骤起到暂时性开放血脑屏障的作用。紧接着缓慢静脉滴注ATO——即7. 0 mg/m2 ATO溶解于500ml生理盐水和125 ml的20%甘露醇中（15岁以下儿童ATO用量为0.16 mg/kg 和50ml甘露醇溶于500 ml生理盐水），滴注速度是1.0ml/min，持续静点约9〜10. 5h。事实证明，持续缓慢输注ATO有助于机体的充分吸收和最大限度地降低药物的毒副作用；同时应用甘露醇又可持续地促进ATO通过血脑屏障而进入中枢神经系统。
输液过程中要指导患者卧床休息和摄入足够液体，从而减低颅压过低和脱水的风险，尿量保持在至少30〜50 ml/h。经过每天持续治疗在3〜5周内90%以上的患者脑脊液中的异常早幼粒细胞可以得到清除。在治疗过程中没有毒副作用的发生，尤其是没有出现ATO引起的分化综合症。这一经验提示甘露醇不仅可以开放血脑屏障，还可能有效加强ATO在各组织内广泛、均匀地分布。
为了跟踪病程进展及ATO在血液和脑脊液中的分布情况，我们采用隔天采集治疗完成时的血液和脑脊液样本并立即检测其中砷代谢物浓度。检测结果如图1所示：同一时间点所取得的血液样本和脑脊液样本中的ATO活性代谢产物的浓度成明确的正相关（r= 0. 998），脑脊液样本中的 ATO活性代谢产物的浓度是血液样本浓度的99.7%。尽管不同患者血液样本和脑脊液样本中的ATO活性代谢产物的浓度有很大差别（在血液中的浓度范围为：91.61〜609. 53 nmol/L；在脑脊液中的浓度范围为：87.28〜607. 71 nmol/L），但在同一患者体内的活性代谢产物的浓度能够一直在缓解诱导期内保持稳定。因此我们确认在治疗过程中甘露醇可以促进ATO有效地分布到中枢神经系统中。
我们认为，快速推注甘露醇后立即开始缓慢滴注甘露醇和ATO的混合液，不但能维持血脑屏障对ATO持续稳定的高通透性，而且有助于降低它的急性毒副作用。脑脊液活性砷的浓度高达同一时间血液浓度的99.7%，不同个体的砷浓度差异很大，但同一患者血液和脑脊液内的砷浓度在治疗开始第4天即维持持续稳定水平（图1）。正因为治疗浓度的ATO在机体内的稳定和均匀分布，它才能更迅速有效地清除血液和脑脊液中的异常早幼粒细胞。
本研究17例患者中有16例仅仅经过18〜32 d（中位期24d）就达到脑脊液中的异常早幼粒细胞全部清除。白细胞增多是初发APL缓解诱导治疗过程中常见的并发症，尽管ATO剂量完全相同（成人7 mg • m-2 • d-1，5岁以下儿童0. 16 mg • kg-2 • d-1)，但在治疗APL中枢神经系统复发时白细胞增多并未发生。其他ATO的相关毒副作用，如分化综合症样呼吸窘迫、无症状QT间期延长等均未出现。此外，甘露醇的相关毒副作用也未出现，这是由于患者在整个给药过程中始终保持尿量于30〜50 ml/h。
巩固治疗起始于诱导结束后的2周，共3次，每次间隔2周。每次治疗周期为14d，每天的治疗方案与诱导治疗方案完全相同。经过3个月的巩固治疗后超过90%患者达到完全缓解，即骨髓和脑脊液内PML/RARα融合基因阴性。因而这些患者继续接受维持治疗。第一年维持治疗：每隔1个月进行为期14 d的连续静脉给予甘露醇和ATO；第二年维持治疗：每隔3个月进行为期14天的连续静脉给予甘露醇和ATO；第三年及以后维持治疗：每隔6个月进行为期14天的连续静脉给予甘露醇和ATO；在治疗过程中每隔6个月检查血液和骨髓内的PML/RARα融合基因。同时每次治疗前后检测尿液中的砷代谢物、心功能、胃肠道功能等以预防可能发生的砷蓄积中毒。
若一旦APL出现复发，应立刻再次开始诱导治疗，方法同上。我们发现有52.9%的患者在随访过程中保持完全缓解（70〜125个月）。其余患者分别有2〜3次的复发，但每次都对再诱导反应良好。经Ka-plan-Meier法分析5年生存率为82.4%。维持治疗过程中死亡的病例皆为放弃治疗所致，仅有1例对诱导治疗完全不反应。尽管她还接受了ATRA 和化疗，但还是在确诊后15个月死亡。而ATO长期使用所引起的药物蓄积、毒副作用和诱发的恶性病变均未在病例中出现。
本研究的另一个重点是维持治疗的时间延长至终身。不同于欧洲的2年维持治疗方案和美国的1年维持治疗方案，我们认为终身维持治疗更有利于防止复发。我们的经验是复发多发生于缓解期，甚至有些复发发生于缓解后3年。延长维持治疗，使得52.9%（9人）的患者在缓解后70〜125个月无复发，5年生存率达82.4%（14人）。
当然，任何通过延长维持治疗的方案都有可能增加潜在的砷中毒的危险。慢性砷蓄积会引发皮肤损伤、高血压、心脏病、糖尿病，甚至皮肤癌、肺癌和膀胱癌。经过超过10年的随访跟踪慢性砷损害，我们发现：尽管在维持治疗的最初3年里，每次治疗前患者尿液砷代谢物高于机体正常允许值（P<0.05）。但从第四年开始尿液砷代谢物已降到安全值以下（<200μg/L）。
【总结】
综上所述，我们提供了一种全新的治疗APL 中枢神经系统浸润的无创方法。本方法仅需在给予常用亚砷酸前静脉推注甘露醇，再在滴注同时再给予甘露醇，从而大大提高中枢神经系统APL的 5年生存率。当然，这种联合应用的方案还可以推广到初治或处于各阶段治疗的APL患者中。同时，我们还可以继续推广甘露醇的应用，将它和其他化疗药联合应用，从而有效治疗更多的不同类型白血病在中枢神经系统的浸润复发。
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