【Lancet Haematol】EBMT关于血液恶性肿瘤移植后GVHD预防与治疗的指南更新

GVHD的预防和治疗

移植物抗宿主病 (GVHD) 是导致异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后死亡率和发病率的主要因素，近些年随着新药上市，GVHD的预防和治疗也发生了相当大的变化。为了实现GVHD的标准化，欧洲血液和骨髓移植学会 (EBMT) 在2020版基础上更新了其临床实践建议。近日综述发表于《The Lancet Haematology》

该综述聚焦于无关供者或 HLA 相合亲缘供者、以骨髓或外周血作为干细胞来源的成人血液系统恶性肿瘤患者的异基因HSCT。关于儿科移植、半相合移植和脐带血移植中的GVHD 预防，存在不同的观点。此外，目前的建议偏向于欧洲的实践，并不一定代表全球的偏好。

建议的关键更新包括：(1) 主要将芦可替尼作为类固醇难治性急性 GVHD 和类固醇难治性慢性 GVHD 的新标准治疗，(2) 在非亲缘供者的外周血干细胞移植中使用兔抗 T 细胞（胸腺细胞）球蛋白或移植后环磷酰胺作为标准 GVHD 预防治疗，(3) 在现有类固醇难治性慢性 GVHD 治疗方案的基础上加用belumosudil。EBMT 建议使用这些建议作为异基因HSCT 期间 GVHD 常规管理的基础。现整理相关共识建议如下：

预防移植物抗宿主病的建议

本次的新建议

•对于接受相合亲缘供者 (MRD) 的异基因造血干细胞移植 (HSCT) 受者，在预防 GVHD 方面，后置环磷酰胺 (PTCy) 通常不应优于兔抗 T 细胞球蛋白 (rATG)（NCCN 2A类证据）

    •与不使用 ATG 的预防相比，中等质量的证据一致报告PTCy的急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 和慢性 GVHD(cGVHD) 减少，但仅间接对比证据表明 PTCy 的结局与 ATG 相似。

•对于接受来自相合非亲缘供者 (MUD) 的异基因 HSCT 受者，GVHD 预防应首选 rATG 或PTCy，而非 rATG 或 PTCy 预防之外的方案（NCCN 1类）

    •来自随机对照研究的高质量一致性证据支持，当使用 PTCy 代替不含 rATG 的免疫抑制剂时，重度 aGVHD 和重度 cGVHD 的发生率降低，无GVHD无复发生存期延长

    •随机研究报告rATG 较免疫抑制剂的cGVHD 减少

    •ATG与 PTCy 的对比证据包括两项低质量随机研究、一项荟萃分析和几项大型回顾性研究，显示两种预防策略的关键结局相似

•对于接受不相合非亲缘供者 (MMUD) 的异基因HSCT 受者，应首选 GVHD 预防，包括 rATG 或PTCy，而非 rATG 或 PTCy 预防之外的方案（NCCN 2A类）

    •ATG与 PTCy 的中等质量对比证据，包括荟萃分析，表明 PTCy 可能改善非复发死亡率，但无法确定哪种策略更优

与2020版建议一致的部分

•建议接受 MUD 异基因HSCT的患者使用rATG（抗胸腺细胞球蛋白或Grafalon）预防 GVHD（NCCN 1类）

    •多项随机研究证实可减少cGVHD

•rATG可推荐用于接受 MRD 异基因外周血干细胞移植的患者预防 GVHD（NCCN 2B类）

    •随机研究和回顾性分析证实可减少cGVHD

•接受 MRD 或 MUD 异基因移植的患者应接受钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 加抗代谢物预防GVHD（NCCN 1类）

    •多项研究证实甲氨蝶呤 (MTX) 联合环孢素 A(CsA) 与 CsA 相比可减少 aGVHD

•他克莫司或 CsA 可用于同胞或 MUD 移植。应根据中心经验进行选择（CsA是大多数欧洲中心采用的标准CNI；NCCN 1类）。

    •随机研究和几项回顾性对照研究中他克莫司 (+MTX) 与CsA(+MTX) 的 GVHD 和生存结局相似

•MTX是接受清髓性预处理患者的推荐抗代谢物（NCCN 1类）

    •荟萃分析和回顾性研究报告，MTX（+CNI）的2-4级 GVHD 和生存率与吗替麦考酚酯（MMF；+CNI）相似；但MMF的3-4级 GVHD 发生率更高

•接受清髓性预处理 (MAC) 的患者或需要快速植入的患者（曲霉病患者），在有 MTX 禁忌的情况下可以使用 MMF 而非 MTX（NCCN 2A类）

    •荟萃分析和回顾性研究报告，MTX（+CNI）的2-4级 GVHD 和生存率与MMF（+CNI）相似；但MMF的3-4级 GVHD 发生率更高

•MMF是接受非 MAC 和减低强度预处理患者的推荐抗代谢物（NCCN 2A类）

    •基于最初制定的方案的一般做法。尚无 NMA 背景下 MMF 与 MTX 对比的证据

治疗aGVHD的建议

本次的新建议

•对于类固醇难治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGVHD) 成人患者，推荐使用芦可替尼（NCCN 1类）

    •在一项随机研究和三项荟萃分析中，对总缓解率和无失败生存期有较大获益，且不良反应无增加

与2020版建议一致的部分

•根据临床体征决定是否开始 aGVHD 治疗。建议在开始治疗前进行活检，但不应延迟治疗至组织学报告（NCCN 2C类）。

    •标准实践和专家意见支持该建议

•≥2级aGVHD患者应开始全身治疗（NCCN 1类）

    •在一项随机研究中，治疗1级 aGVHD 时发生感染更多，在发生3-4级 aGVHD 方面没有优势

•aGVHD的一线治疗为甲泼尼龙，初始剂量为 2mg/kg/天。每日2.0-2.5 mg/kg泼尼松与甲泼尼龙等效（NCCN 1类）。

    •一项纳入7项随机研究的荟萃分析报告，除类固醇外，接受其他免疫调节剂（吗替麦考酚酯、抗 T 细胞球蛋白、英夫利昔单抗或抗 IL2 抗体）的患者的生存率降低14%。与标准剂量2mg/kg/天相比，更高的甲泼尼龙剂量（10mg/kg/天）未改善结局。

•伴孤立性皮肤或上消化道表现的2级 aGVHD 可采用较低剂量的类固醇治疗，如每日 1 mg/kg 甲泼尼龙或泼尼松（NCCN 1类）

    •回顾性分析和随机研究显示泼尼松 1mg/kg/天有效

•在最初7天内不建议减少剂量，但可停用肠外类固醇，并可使用口服类固醇直至所有 aGVHD 体征消失。应逐渐缓慢减量，具体取决于缓解情况：如果完全缓解，应在大约4周内将类固醇剂量逐渐减至初始剂量的10%；如果为类固醇耐药性 GVHD，长期使用类固醇可能引起重大并发症，因此推荐给予二线治疗（NCCN 1类）。

    •主要根据专家意见提出的建议。一项小型随机研究发现，快速类固醇减量和较慢类固醇减量之间无显著差异。

•外用类固醇足以治疗1级皮肤aGVHD。如果疾病更晚期，必要时可在全身治疗的基础上使用外用类固醇（NCCN 2C类）。

    •根据标准实践和专家意见提出的建议

•不可吸收的口服类固醇，如布地奈德（9mg/天）或口服倍氯米松（1.3–2.0mg，每日4次），可以加入全身皮质类固醇用于治疗胃肠道aGVHD（NCCN 1类）

    •两项小型随机研究纳入接受全身性类固醇治疗胃肠道 aGVHD 的患者，评估了倍氯米松 8 mg/天与安慰剂相比的疗效，发现有利的治疗反应及死亡率降低

•如果发生皮质类固醇耐药或依赖，建议采用 aGVHD 二线治疗（NCCN 2C类）

    •根据标准做法和专家意见提出的建议

治疗cGVHD的建议

本次的新建议

•对于类固醇难治性慢性移植物抗宿主病 (SR-cGVHD) 成人患者，推荐使用芦可替尼（NCCN 1类）   

    •在一项随机研究、一项倾向性校正的回顾性分析和三项荟萃分析中，对总缓解率和无失败生存期有较大获益

•对于成人SR-cGVHD患者，belumosudil是潜在的治疗选择（NCCN 2C类）

    •非随机研究显示较高总缓解率和较低药物诱导毒性特征

•对于成人 SR-cGVHD，伊布替尼是潜在的治疗选择（NCCN 2B类）

    •非随机研究显示，中等 GVHD 负荷患者中具有较高总缓解率和可接受的毒性特征

与2020版建议一致的部分

•根据症状类型、严重程度（根据美国国立卫生研究院[NIH]的中度和重度）以及其他相关变量（如疾病风险、嵌合和微小残留病结果）的进展动力学，决定是否开始 cGVHD 治疗（NCCN 2C类）

    •根据标准做法和专家意见提出的建议

•新诊断cGVHD 的一线治疗为类固醇（NCCN 2A类）

    •随机研究评价了泼尼松中加入其他药物（硫唑嘌呤、环孢素、环孢素A、沙利度胺、吗替麦考酚酯或羟氯喹）联合治疗，未显示对 cGVHD 患者有临床意义的获益

•对于重度 cGVHD，在类固醇基础上加用另一种免疫抑制剂是一种有价值的选择（NCCN 2C类）

    •根据专家意见提出的建议

•首选皮质类固醇为泼尼松，剂量为1 mg/kg 口服（NCCN 2C类）

    •根据标准实践和专家意见的建议

•如果患者正接受皮质类固醇治疗（例如aGVHD治疗后），可增加皮质类固醇剂量（如果低于1mg/kg），且通常采用替代策略，如钙调磷酸酶抑制剂或体外光分离术（NCCN 2C类）

    •根据标准做法和专家意见提出的建议

•如果患者在 cGVHD 发生时正接受全剂量皮质类固醇和环孢素 A 治疗，则无标准治疗可用：可选择继续使用皮质类固醇和环孢素 A 以及最佳支持性措施，但通常会改变免疫抑制治疗。如果可能，患者应在临床试验中接受治疗（NCCN 2C类）。

    •根据专家意见提出的建议

•作为闭塞性细支气管炎综合征 (BOS) 的初始治疗，推荐 FAM 方案（氟替卡松、阿奇霉素和孟鲁司特）与全身类固醇联合使用。但由于复发风险可能增加，不建议在 BOS 消退后长期使用阿奇霉素（NCCN 2A类）。

    •来自非随机研究的令人鼓舞的数据，支持 FAM 方案的治疗用途（吸入氟替卡松440μg每日两次、阿奇霉素 250mg 每周三次和孟鲁司特 10mg 每日一次）。与之相反，当在接受异基因 HSCT 的患者中用作预防时，阿奇霉素（250mg，每周3次）的复发率增加。

•初步评估 cGVHD 一线治疗疗效所需时间至少一个月（NCCN 2C类）

    •根据专家意见提出的建议

参考文献

Penack O,et al.Prophylaxis and management of graft-versus-host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation.Lancet Haematol . 2024 Jan 3:S2352-3026(23)00342-3. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00342-3.