获得性血友病A导致的凝血功能障碍1例

01 前 言

患者为中年女性，因“皮肤反复瘀斑1年”入院。入院后完善相关检查，患者轻度贫血，凝血时间异常延长，进一步完善凝血因子活动度检查、凝血因子抑制物检查，同时完善免疫系统抗体等检查，查找病因，提示患者存在ANA滴度增高，以及凝血因子活动度下降、凝血因子抑制物升高，由于凝血功能异常，无法行骨髓穿刺，综合考虑患者可诊断为获得性血友病A，给予输注凝血因子、免疫抑制、清除抗体等治疗，患者门诊监测凝血时间，调整用药，定期返院复查。

02 案例经过

患者女性，59岁，反复皮肤瘀斑近1年。2019年4月发现左上手腕部硬币大小肿块，次日出现双上肢前臂肿胀、瘀斑，在当地医院中药治疗，症状缓解。症状反复，多于活动后加重，双下肢均有累计。之后出现右侧腰痛、血尿，12月于我院住院治疗。

查体：贫血貌，周身散在皮肤瘀斑，大片状，新旧融合，右侧上臂皮肤瘀斑伴肿胀。WBC 7×109/L，Hb 79g/L ，PLT 158×109/L。凝血检查：APTT 95.6s，FIB4.56g/L，D-二聚体4.45mg/L。ANA滴度：1：1800，ENA多肽谱、ANCA阴性，肿瘤标记物阴性。外检：Ⅷ：C：0.1%，血管性血友病抗原214.9%，Ⅷ抑制物9.8BU/mL。最终诊断获得性血友病A。

03 检验案例分析

12月24日首次入院检查，发现患者活化部分凝血活酶时间（APTT）95.6s。随后复查：12月25日APTT为74s；12月26日APTT为80.4s。同时检查：凝血酶原时间（PT），凝血酶时间（TT），纤维蛋白原（FIB）基本正常；肝功能无异常。

据结果分析可排除严重肝疾病；无弥散性血管内凝血（DIC）临床表现，因DIC时会消耗大量凝血因子，其它检测结果也会异常（血浆PT、TT、FIB、PLT等）。该患者现检测结果显示除APTT外，其余凝血指标均正常，可排除DIC，提示凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏及vWD因子缺乏。

与临床医师沟通，得知患者无血友病和血友病家族史，自幼无明显出血及外伤或术后出血不止等情况发生，也未曾输注血浆或凝血因子，入院未发现有反复出血引起的关节畸形等情况，可排除先天性凝血因子缺乏；患者未使用肝素类药物治疗，可排除使用肝素治疗引起的APTT明显延长。

经综合分析，该患者循环血液中存在有病理性抗凝物质（如抗FⅧ或FⅨ抗体、狼疮样抗凝物等）可能性大；为明确APTT延长原因，我们又进一步做了纠正试验，正常混合的血浆APTT为30.1s；正常血浆与患者血浆1：1混合后即刻测得APTT为52.6s；正常血浆与患者血浆1：1混合37℃孵育2 h后测得APTT为79.1 s。

结果显示，正常血浆与患者血浆混合后即刻测得的APTT部分纠正，患者血浆与正常血浆混合37℃孵育2h后测得的APTT不能纠正，提示该患者血浆中可能有时间/温度依赖性抗凝物存在[1]。

再次与临床医师沟通，建议检查凝血因子浓度及活性。检查结果如下：凝血因子活性Ⅷ：C测定为0.1%，凝血因子Ⅸ浓度为107.9%。由上述结果可知，高度怀疑AHA（下图）。

三次与临床医师沟通完善相关检查：血管性血友病抗原、LA抗凝物、ANA滴度、ENA多肽谱、ANCA、肿瘤标记物、凝血因子抑制物浓度。结果显示：血管性血友病抗原214.9%；LA抗凝物阴性；ANA滴度：1：1800；ENA多肽谱阴性、ANCA阴性；肿瘤标记物阴性；凝血因子Ⅷ抑制物为9.8BU/mL（Bethesda法参考值为0 BU/mL，外检）。最终，考虑诊断为自身免疫性疾病所致的AHA。

04 临床案例分析

患者中年女性，有反复出血病史，血常规示血红蛋白低下，临床常规应考虑失血性贫血，同时，患者正常止血功能已明确破坏，发病时间应以获得性病因为主，所以对于贫血，应积极寻找潜在病因，注意排查[2]。临床随诊中应积极复查，明确在出血就诊后，血红蛋白是否恢复正常。

该患者反复出血，在正常情况下，止血过程为血管收缩、凝血功能参与同时血小板集合，最终形成止血作用。需全面检查止血环节相关化验，明确诊断。患者首先应查找潜在病因，有无肿瘤、免疫系统疾患影响，从而体内出现异常抗体，对凝血系统产生影响，患者有ANA滴度升高，但相关免疫系统抗体未见异常，不达临床诊断免疫性疾患标准，所以考虑患者因其他原因导致产生抗核抗体可能。

与检验医师讨论，进一步做了APTT纠正试验，即刻APTT部分纠正，2hAPTT不能纠正。检验医师建议做凝血因子浓度及活性检测，提示Ⅷ因子明显下降，但对于女性后天出血临床表现，同时结合患者家族史，不考虑遗传因素。遗传性凝血功能障碍，即血友病，是明确以X连锁隐血遗传，女性可为携带者。对于女性患者，可以有遗传性凝血功能障碍性疾病，即血管性血友病，该患者进行相关检查，未见异常，凝血因子抑制物浓度检测提示有Ⅷ抗体，可导致病人后天获得性血友病。

通过目前检查及病情分析，该患者可诊断为获得性血友病A。

05 知识拓展

根据患者中年女性，有反复出血病史，多次检测APTT高于正常参考范围上限，其他凝血指标基本正常，存在单一APTT延长。

单一APTT延长常见于以下几种情况[1]

01 血友病A伴抑制物

血友病A伴抑制物是血友病A患者接受FⅧ制剂治疗后产生的同种抗体，可灭活外源性FⅧ，多发生于重型患者，轻型和中型间患者较少。血友病A患者多有自幼反复、自发性出血史，以关节和肌肉出血、关节畸型等为特点。

大约2/3有家族史，符合Ⅹ连锁隐性遗传规律。在确诊血友病A患者在输注FⅧ制剂预防治疗时出血频率较前增加或按需治疗时止血效果不佳时，应怀疑抑制物的发生。初次拟诊的血友病A患者，尤其是轻型和中间型患者，在替代治疗前需检测FⅧ抑制物，以除外AHA。

02 其他获得性凝血因子缺乏症

引起单一性APTT延长者还见于其他内源途径的因子（FⅨ、FⅪ、FⅫ）及VWF缺乏，可通过相应的凝血因子及抑制物检测进行鉴别。这里需要指出的是，其他因子抑制物（如FⅤ）在高滴度时也会干扰其他因子一期法活性检测结果。

03 LA

由于LA可以抑制磷脂功能，可表现为APTT延长（常见）和PT延长（少见）且不能被正常血浆纠正。由LA引起的APTT延长一般为非时间依赖性，少数（10%~15%）可表现为时间依赖性。因此，时间依赖性的抑制物特性并不能完全区分FⅧ抑制物和LA。可利用加入补充外源磷脂能够缩短或纠正APTT的特点，通过各种依赖磷脂的试验如稀释的蝰蛇毒试验（dRVVT）等来证实LA的存在。

LA引起的APTT延长的特点导致体外试验中内源性凝血因子用一期法检测时活性"降低"的假象。发色底物法一般对LA不敏感；可用来鉴别[3]。如一期法检测FⅧ∶C降低，而发色底物法检测FⅧ∶C正常时，可以排除AHA。但由于国内发色底物法检测FⅧ∶C未常规应用，可以采用多个稀释度样本检测活性的方法鉴别这种假性减少。

对于疑难病例，ELISA法检测FⅧ抗体可鉴别FⅧ抑制物和LA，这种检测较少开展。有少数患者可同时出现抗FⅧ的自身抗体和LA。在临床，LA患者以血栓表现为主，很少发生出血（出血多见于血小板计数明显降低或伴有凝血因子缺乏时）。

04 自身免疫性疾病性AHA

自身抗体属多克隆性，主要是IgG4和IgG1自身抗体[4]。FⅧ自身抗体可与FⅧ分子上某一功能表位（A2、A3或C2结构域）结合，可通过以下机制影响正常止血过程：①阻断FⅧ-磷脂结合，干扰FⅧ功能；②干扰血管性血友病因子（VWF）与FⅧ结合，减少活化FⅧ（FⅧa）与VWF从结合状态脱离；③FⅧ∶C缺乏减缓了活化FⅨ（FⅨa）对FⅩ的酶解，影响正常的止血过程。

从临床角度看，患者为中年女性，以慢性、反复、自发性出血为主要临床表现，出血特点主要为皮肤瘀斑，泌尿系出血，无关节腔出血，主要实验室检查有APTT明显延长、持续贫血，相关鉴别诊断实验室检查项目未见异常。

患者出血临床表现特点以及APTT延长等化验结果，符合获得性血友病A特点，该病常不合并关节腔出血，与遗传性血友病存在差异[5]。同时，该患者出现出血病程长，有慢性反复特点，常见获得性血友病出血表现是近期急性出血[1]。

此外，APTT延长可见于内源性途径因子缺乏，例如遗传性或获得性Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ因子及VWF缺乏，患者无家族史，且完善凝血因子活动度后，可明确为Ⅷ因子缺乏，因此可除外遗传性VWF缺乏症，所以，对于获得性Ⅷ因子缺乏，直接致病因素为体内产生针对Ⅷ因子的抑制物，可通过Bethesda法及Nijmegen改良法定量检测FⅧ抑制物。

对于FⅧ抑制物升高的情况中，血友病A伴抑制物除了详细了解家族遗传史即可明确诊断以外，对于初次拟诊的血友病A患者，在治疗前需检测FⅧ抑制物，以除外体内已存在FⅧ抑制物的情况[1]。

其次，患者为女性，为结缔组织病好发人群，结合临床表现特点不符合典型的获得性血友病A，合并有贫血，应进一步明确有无抗磷脂抗体，磷脂为凝血系统中必要成份，抑制磷脂作用可引起APTT延长且不能被正常血浆纠正情况，应注意鉴别[6]。

06 案例总结

获得性血友病A（AH-A）是由于非血友病患者体内自发性产生针对凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特异性自身抗体（FⅧAb）而引起的一种出血性疾病[7]。AHA极其罕见，是一种后天获得的出凝血障碍和自身免疫性疾病，曾有多例报道[8-10]。每100万人中每年有1.48人发病，病死率却达22%[11]。

老年人较多见，临床可表现为鼻衄、肌肉及软组织血肿、颅内血肿、血尿等[12]。出血原因为体内存在抑制FⅧ的特异性自身抗体（FⅧ抗体），从而引起凝血功能障碍导致出血。其抗体类型主要为IgG1或IgG4型，轻链一般为κ或κ与λ的混合。

AH-A实验室检查的特点为：APTT明显延长，而PT、TT、Fg、血小板数量及功能正常。1∶1正常血浆APTT纠正试验不能完全纠正，FⅧ∶C降低，FⅧ抗体阳性，LA阴性。FⅪ∶C、FⅫ∶C、FⅨ∶C正常。

该患者反复出血，对于出凝血病因的查找，是医疗工作的重点。获得性血友病人在接触昆虫叮咬等因素影响后，也会形成凝血因子抑制物，从而影响凝血功能，可导致失血性贫血，在接触类似病人时，详细追踪病情，可在明确病因的情况下，更好的控制疾病发病。

检验医师与临床充分沟通可以快速有效的为疾病的诊断提供的有力的实验室证据，早日为临床医生提供诊疗方向。

07 专家点评

点评专家：血液科主任 崔文华

获得性血友病A（AH-A）是由于非血友病患者体内自发性产生针对凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特异性自身抗体（FⅧAb）而引起的一种出血性疾病[8]。多与自身免疫性疾病、恶性肿瘤和病理妊娠等基础疾病有关。其发病率远低于先天性血友病A，临床上比较罕见。出血发生突然，多为重度出血，少数患者因延误诊断导致出血而死亡。

本案例在检验医师和临床医师的沟通协助下，检验人员通过对异常结果更深入的实验分析，为临床提供了很有价值的诊断依据，充分体现了实验室检查在临床诊断中的重要性。

参考文献

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