小细胞肺癌
在全球范围内，肿瘤已经成为人类健康面临的最大威胁之一。根据GLOBOCAN数据，肿瘤是全球排名第二的死亡原因，仅次于心血管疾病；在中国，肺癌是所有恶性肿瘤中的第一大死亡原因。
全国肿瘤防治宣传周期间，“医学界肿瘤频道”特邀肺癌青委会秘书、中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授，介绍小细胞肺癌（SCLC）的预防、早期诊断和治疗的最新进展，以及免疫治疗在SCLC治疗中的应用，提高公众对SCLC的认识和预防意识。
小编收录如下，供专业人士了解参考！
SCLC约占肺癌总数的13%-15%[1]，其生长速度快，侵袭能力强，易发生远处转移，预后较差。目前尚无专门针对SCLC的筛查方式，仲佳教授强调，“但可通过低剂量螺旋CT对肺癌高危人群进行筛查，以实现早期发现、早期治疗、延长患者生存期的目的。”
导致肺癌的危险因素众多，其中最主要的就是吸烟，同时二手烟、职业暴露、空气污染、饮食、呼吸系统疾病病史和遗传易感性同样可能推高肺癌的风险。《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》推荐对50-74岁的肺癌高风险人群进行肺癌筛查，包括：①吸烟包年数≥30；②与吸烟者共同生活或同室工作≥20年；③患有慢性阻塞性肺疾病；④有职业暴露史至少1年；⑤有一级亲属确诊肺癌[2]。“早期筛查、早期发现是延长肺癌患者生存期的有效方法，特别是对于SCLC这样预后不佳的恶性肿瘤。”仲佳教授表示。
SCLC的诊断和分期需要通过组织学和影像学检查来明确诊断和评估疾病的程度。组织学检查是通过活检样本明确诊断和确定病理类型，常用方法包括气管镜、CT引导下穿刺或超声引导下对淋巴结进行穿刺。影像学检查是另一个重要的诊断工具，它可以提供有关SCLC的病变位置、大小和是否存在转移等信息。常用的影像学检查方法包括胸部增强CT、腹部、盆腔增强CT、头部增强MRI或增强CT以及全身骨显像等[3]。其中，胸部增强CT是肺部肿瘤诊断的首选方法，也是SCLC分期的重要依据之一。
SCLC的分期通常采用VALG二期分期法和TNM分期系统进行[3]。VALG二期分期法将SCLC分为局限期和广泛期。局限期的SCLC病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内；广泛期的SCLC病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移。TNM分期系统对SCLC的肿瘤大小（T）、淋巴结转移（N）、远处转移（M）进行详细分期，是选择治疗方式和预后评估的主要依据。
SCLC的治疗与分期有关。“由于其恶性程度较高和容易发生远处转移的特点，我们认为SCLC类似于血液病，是一种全身性疾病。”在谈及SCLC的治疗时，仲佳教授强调：“因此，只有在非常早期的SCLC（即分期为T1-2N0M0）时才会考虑手术治疗。如果出现淋巴结转移或原发病灶较大，就不建议手术治疗。”
局限期SCLC尽管病变限于一侧胸腔，但能从手术中获益的患者仅占小部分。2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南指出，对于不能手术的局限期SCLC，同步放化疗是其标准治疗方案，其中，化疗方案通常首选以铂类为基础的化疗[3]。对于极少数接受手术治疗的早期SCLC患者，术后也需要进行辅助治疗。
而针对广泛期SCLC，全身治疗是主要的治疗方法。仲佳教授指出，“免疫治疗是近年来的一个重大突破。特别是IMpower133、CASPIAN等研究在SCLC治疗领域具有里程碑意义，这些研究取得了优于既往放化疗的突破性成果，奠定了免疫联合化疗的标准治疗地位。”
2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会更新了CASPIAN研究的3年随访数据，与单纯化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组显示出中位OS的显著改善（12.9 vs 10.5个月，p=0.0003）；且免疫联合化疗组的3年OS率提升了大概3倍，分别为17.6% vs 5.8%。这些数据显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与单纯化疗组相比，免疫联合化疗组的长期OS获益优势明显[4]。目前，度伐利尤单抗联合化疗方案已经于国内获批并应用于临床近2年，极大地改善了广泛期SCLC患者的预后。
仲佳教授分享道：“探索PD-1单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的CAPSTONE-1、ASTRUM-005研究也取得了阳性结果，并获得了相应适应症批准。还有许多其他新药的临床研究正在进行中，未来将为广泛期SCLC患者提供更多的治疗选择。”
SCLC是一种治疗进展相对缓慢的肺癌类型。尽管免疫治疗对于提高患者的生存期有一定帮助，但长期生存仍有很大的提升空间。针对SCLC领域尚待探索的问题，仲佳教授提出了以下观点：
通过对不同亚型的分析，实现SCLC的个体化治疗。根据转录因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1四个分子的主要表达特征性地定义了四种SCLC亚型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P和SCLC-Y（I）。在这些亚型中，研究者发现Y亚型对免疫治疗更为敏感。并且，在临床前研究中，还发现了其他亚型可能会受益于一些药物，如极光激酶抑制剂、PARP抑制剂等。
虽然在过去的几年里，SCLC的靶向治疗已经进行了许多研究，如PARP抑制剂、EZH2抑制剂和DL3抑制剂等，但最终的临床试验结果并不理想，SCLC仍缺乏成熟的靶向治疗药物，需在这方面进行更多探索。未来，基于生物标志物的选择，可能有一部分患者能够从相应的靶向治疗中获益。
药物可以与传统治疗的联合使用。2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的一项研究显示，PARP抑制剂联合替莫唑胺后线治疗SCLC取得了良好的疗效。这提示老药物的新用途，老药物与新药物的组合排列也可能为SCLC的后续治疗提供新方向。
新型免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物以及过继细胞疗法等新药的研发，是SCLC的重要研究方向，为SCLC的治疗提供更多的可能性。同时，如何选择适当的治疗方案，为不同的人群提供个性化、精准的治疗药物，也是未来肺癌研究的重要方向。
相比于过去三十年以铂为基础的传统化疗模式，SCLC的免疫联合化疗治疗模式带来了新的希望。以度伐利尤单抗为代表的免疫联合化疗方案成为SCLC患者的一线治疗首选方案。未来，仍需要大量研究探索新的治疗方法以及提高免疫治疗疗效的策略，从而进一步改善患者生存预后。
参考文献：
1、Pavan A, Attili I, Pasello G, et al. Immunotherapy in small-cell lung cancer: from molecular promises to clinical challenges. J Immunother Cancer. 2019 Aug 5;7(1):205.
2、赫捷,李霓,陈万青,等.中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）[J].中华肿瘤杂志,2021,43(3):243-268.
3、中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (2022). 小细胞肺癌诊疗指南.
4、L. Paz-Ares, Y. Chen, N. Reinmuth, Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Volume 7 Issue 2 2022.
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