JTO正反方对话：奥希替尼联合化疗方案是否应作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗标准？

编者按：近期，FDA批准了奥希替尼联合含铂化疗一线治疗EGFR 19 del/21 L858R突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），获批基于FLAURA 2（NCT04035486）研究。此前2023年WCLC大会后该研究方案就引起国内外专家的广泛关注，焦点集中于患者OS获益与患者顺应性，JTO围绕“FLAURA方案是否应成为所有晚期非小细胞肺癌一线治疗”这个有争议的观点发表了正反两方的评述文章，「医悦汇」整理如下。

FLAURA2 研究

2023年世界肺癌大会（WCLC）上，FLAURA2研究首次报道了研究结果。研究纳入557例既往未经系统治疗的EGFR 19 del/21 L858R突变局部晚期或转移性NSCLC患者，1:1随机分至奥希替尼联合含铂化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）方案后接受奥希替尼+培美曲塞维持治疗或奥希替尼单药治疗。

研究主要有效性评估指标为无进展生存期（PFS），由研究者评估，总生存期（OS）为关键次要评估指标。

FLAURA2 研究设计

与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合铂类化疗显著改善患者PFS，研究者评估的中位PFS分别为25.5个月 vs 16.7个月（HR=0.62，P＜0.001)，24个月PFS率分别为57% vs 41%，当前OS结果尚不成熟。 

接受奥希替尼联合铂类化疗的患者中，常见不良反应（发生率≥20%）为白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、皮疹、腹泻、口腔炎、指甲毒性、皮肤干燥和血肌酐升高。推荐的奥希替尼剂量为每天一次口服80毫克，可餐前或餐后服用，直至疾病进展或不可接受的毒性发生。

正方：奥希替尼联合化疗方案应该成为所有晚期非小细胞肺癌的一线治疗

加州大学欧文分校医学院Sai-Hong Ignatius Ou教授在文中指出：

FLAURA2研究中，由研究者评估和BICR评估的PFS HR均为0.62，相比单药治疗，奥希替尼联合化疗组降低38%进展或死亡风险，并改善8.8个月PFS（研究者评估）。在19del/L858R与基线脑转移状况的预后因素上，两组疗效结果均衡。研究中取得近30个月的mPFS，可以说引发了第三次一线治疗革命。

尽管之前的一项荟萃分析研究中，六项一代EGFR TKI联合化疗3期研究均表明，EGFR TKI联合化疗方案的疗效劣于EGFR TKI单药治疗，但这也不足以推断奥希替尼的应用结果。在AURA3研究中，尽管奥希替尼对比化疗的OS获益未达到显著 (HR 0.87, 95% CI 0.67–1.12; P = 0.277)，但该研究中突出的PFS获益仍然使得三代EGFR TKI在亚洲地区获批用于EGFR T790M突变NSCLC患者(10.1 vs. 4.4；HR 0.30，95%CI 0.23-0.41；P<0.001)。

阿美替尼也开展了一项FLAURA2同类研究（NCT04923906），主要终点同样是PFS。被认可的序贯治疗方案通常要达到9个月mPFS。目前唯一一项公布了结果的奥希替尼经治3期研究是MARIPOSA-2，该研究采取四药联合方案（Lazertinib+amivantamab+含铂双药化疗，LACP）显著改善PFS 8.3个月(化疗组4.2个月；HR 0.44)。虽然数据近似，但MARIPOSA-2研究中92%四药联合组患者发生了3级或3级以上不良反应，77%患者中断了治疗。目前还没有非EGFR TKI四药联合方案能够取得PFS获益，而且这类研究(ORIENT-31、IMpower151、ATTLAS)中纳入三代EGFRTKI耐药后的患者比例较低，使用这类方案作为奥希替尼治疗后的序贯治疗还为时尚早。

MARIPOSA-2研究设计

下图为序贯治疗的‘best case scenario ’。真实世界中的序贯治疗实际更受限于患者的身体状况。一些研究不允许交叉，患者的后续治疗取决于标准治疗。这种不确定性可能影响到患者的治疗选择和治疗效果，因为并非所有患者都能够根据临床试验的设计获得最佳的、或者是试验中显示有效的后续治疗方案。

目前，ADC也在积极拓展三线治疗适应症。奥希替尼治疗后和化疗后的mPFS分别为5.5个月(HERTHENA-Lung-019)和5.8个月(TROPION-Lung-05)。在TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd在一个有可激活基因突变的小亚组中的HR为0.38。同样在EGFR TKI和化疗经治的患者中，Bl-B01D1（EGFR/HER3 双抗ADC） mPFS达到了5.6个月。

FLAURA-2的研究者们虽然指出，奥希替尼联合化疗方案的获益机制尚未明确，但他们提出，化疗通过非选择性的抗肿瘤效应对所有癌细胞产生作用，包括那些对奥希替尼不敏感的肿瘤细胞，从而增强整体治疗效果，减少或延缓疾病进展。

反方：奥希替尼联合化疗方案不应成为所有晚期非小细胞肺癌一线治疗

MARIPOSA研究（Lazertinib+Amivantamab）主要研究者延世大学医学院延世癌症中心Byoung Chul Cho教授为文章通讯作者，文中提到，此前一代EGFR TKI联合化疗方案就以安全性为代价换取PFS获益，却没有OS获益。化疗前置至一线治疗中，不论方案本身是否在PFS和安全性之间找到了平衡点，定期静注本身就既增加了治疗的不便性，又增加了不良反应发生率。 

1. 首当其冲的问题是研究方案是否有效。FLAURA2达到了主要研究终点PFS，获得了8.8个月PFS改善。研究对照组为奥希替尼单药治疗，在研究中的mPFS为16.7个月，而FLAURA研究中这一数据为18.9个月。两组PFS2表现趋于一致，联合化疗组额外获益3个月。中期分析时OS成熟度为27%，联合治疗组并没有显示出OS获益（HR 0.90，0.65–1.24，P=0.5238）。用原文的话来讲，联合化疗方案‘may not, after all, translate to OS benefit’。

2. 前置化疗后，联合治疗组后续治疗选择受限。54%试验组患者后续没有接受治疗，33%又接受了化疗。

3. 这就引发了另一个问题，联合治疗的安全性是否可控？试验组仅77%患者完成了4周期铂类化疗，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组导致停药的不良反应发生率为48% vs 6%。联合治疗组11%患者停止使用奥希替尼，停药率几乎是单药组的两倍（6%）。接受联合治疗的患者中，17%停用铂类药物，43%停用培美曲塞。诱导期（0~3个月）的严重不良反应发生得最多，维持治疗期（9个月后）减少。由于不良反应引起的奥希替尼停药是不能被接受的。

4. 化疗是最佳联合搭档吗？联合抗血管药物的疗效仍有争议，WJOG9717L研究和RAMOSE研究的结果相反。Lazertinib联合amivantamab在未经治EGFR突变晚期NSCLC取得了阳性结果，同样改善了PFS（23.7 vs 16.6 m，HR=0.70， 95%CI:0.58–0.85）。这个联合方案同时抑制EGFR 和MET，有助于克服MET耐药并且保留了化疗这一治疗选项。化疗的可及在那些组织学类型发生了转变的患者中显得尤为重要，如SCLC。但该方案的耐受性仍然是实际应用中需要克服的一个重大挑战，83%患者需要中断治疗、59%减少药物剂量、35%完全停止使用一种药物。此外，这种治疗也需要患者频繁门诊。

5. 脑转移患者是否应该使用奥希替尼联合化疗这一方案仍然存在疑问。亚组分析中观察到了脑转移患者CNS PFS改善 (HR = 0.47, 95%CI:0.33–0.66)。不过仅依据亚组分析的解读，将其应用到实际临床实践中需要谨慎。

对FLAURA2方案的临床一线治疗应用，国外专家还在推特上进行了投票（赞成/反对/不确定），40.9%临床医生对FLAURA2方案仍持观望态度。

对此，您怎么看？

参考文献

1. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-chemotherapy-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer

2. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 8.

3. Chen LN, Lee AT M, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):380-384.

4. Lim SM, Leee JB, et al. J Thorac Oncol. 2024 Mar;19(3):376-379.