JAMA Oncol | 一线奥希替尼治疗先前未经治疗的 NSCLC 和罕见 EGFR 突变患者：UNICORN 2 期非随机临床试验

非小细胞肺癌(NSCLC)中约14%存在不常见EGFR突变，包括exon 18 G719X、exon 20 S768I、exon 21 L861Q等类型。第一代EGFR-TKI(厄洛替尼、吉非替尼等)对不常见EGFR突变疗效有限。第二代EGFR-TKI阿法替尼对不常见EGFR突变具有一定疗效，总体反应率约71%，无进展生存期约10.7个月。第三代EGFR-TKI奥希替尼对常见EGFR突变疗效优于第一代，但对不常见EGFR突变疗效有限，总体反应率约50%，无进展生存期约8.2个月。该研究旨在评估奥希替尼在未经治的不常见EGFR突变NSCLC患者中的疗效。

方法

该研究采用多中心、开放标签、单组、非随机II期临床研究方法。纳入42例不常见EGFR突变NSCLC患者(40例符合分析标准)。患者口服奥希替尼80mg，每日1次，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点是总体反应率，次要终点包括疾病控制率、无进展生存期、总生存期、反应持续时间等。

人群

该研究共纳入42例患者，其中40例符合分析标准。男性22例，女性18例，中位年龄72岁。37例(92.5%)为腺癌，17例(42.5%)从不吸烟。最常见的不常见EGFR突变类型为G719X(50%)、S768I(25%)、L861Q(20%)。22例(55%)存在单独不常见EGFR突变，18例(45%)存在混合不常见EGFR突变。患者基线特征包括ECOG评分0-2、至少存在1个可测量病灶，排除标准包括有症状的脑转移等。

研究结果

总体反应率为55%，疾病控制率为90%。中位无进展生存期为9.4个月。中位总生存期未达到，1年和2年生存率分别为81.3%和62.1%。中位反应持续时间为22.7个月。单独不常见EGFR突变患者中位无进展生存期为5.4个月，混合不常见EGFR突变患者为9.8个月。单独不常见EGFR突变患者中位总生存期为23.0个月，混合不常见EGFR突变患者未达到。

安全性分析

所有患者均发生了至少1种不良反应，3级以上不良反应发生率为27.5%。主要的不良反应包括低白蛋白血症、贫血、血小板减少和血肌酐升高，以及腹泻、痤疮样皮疹和口腔黏膜炎。5例(12.5%)患者出现间质性肺病。1例(2.5%)患者出现心脏事件。3例患者因不良反应需要剂量减低至40mg每日。3例患者出现严重不良反应，但均恢复。研究中未出现治疗相关死亡病例。奥希替尼的安全性特征与先前文献报道一致。

结论

奥希替尼在未经治的不常见EGFR突变NSCLC患者中显示出临床活性，毒性可控。研究结果支持奥希替尼作为这类患者的治疗选择。这是第一项证实奥希替尼可作为一线治疗的罕见疾病研究。需要进一步扩大样本量，尤其是评估奥希替尼对脑转移的控制作用。通过血液ctDNA检测，可以追踪患者反应并研究耐药机制。奥希替尼为罕见的不常见EGFR突变NSCLC患者提供了有效的靶向治疗选择。

原始出处

Okuma Y, Kubota K, Shimokawa M, Hashimoto K, Kawashima Y, Sakamoto T, Wakui H, Murakami S, Okishio K, Hayashihara K, Ohe Y; Tokyo Cooperative Oncology Group (TCOG). First-Line Osimertinib for Previously Untreated Patients With NSCLC and Uncommon EGFR Mutations: The UNICORN Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Jan 1;10(1):43-51. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5013. PMID: 37991747; PMCID: PMC10666043.