de Almeida教授：玻尿酸填充后，非炎性石样结节

Hey guys，对微创美容手术的需求，以治疗或预防皱纹、皮肤皱纹，或取代与衰老相关的容量流失，引起了人们对并发症数量增加的担忧。根据国际美容整形外科学会（ISAPS）的数据，2020年，全世界进行了1060万次面部美容手术。透明质酸（HA）的应用超过400万次。尽管玻尿酸具有安全性和非免疫原性的特点，但制造商一直在努力改进其流变性，以提高其耐久性和持久性。然而，这些修饰的潜在不利影响仍然未知，因为生物材料可以引发从血栓形成到纤维化的各种早期或晚期炎症反应。医生必须意识到这些不利影响，因为患者通常不会告知之前的填充史。此外，患者有时不知道使用的填充剂是什么性质、品牌以及剂量。大多数这些不良反应似乎有免疫学基础，在遗传易感性的背景下，该产品作为佐剂发挥作用。今天我们要介绍来自巴西的皮肤科医生，de Almeida教授报告的4例特定的HA相关不良事件。我们注意到产品在其中两个注射器内存在固化现象。这是这些情况的原因吗？

图1：Restylane Lyft固化

案例1

一名30岁的女性在下巴和颏部皱襞上注射了4ml的Restylane Lyft:trade_mark:，鼻唇沟、泪沟注射了1ml 的Restylane Refyne, 嘴唇注射了1ml 的Restylane kysse:trade_mark:，使用的是25G钝针。第一次注射后，医生注意到Restylane Lyft:trade_mark:（批号LOT 16713-1 REF 011345 VAL 30-09-2021）的一个注射器内的填充剂出现了固化现象。医生选择将这支填充剂放回包装中，以通知制造商（图1）。然后医生使用了同一批次的其他三种正常产品完成该注射过程。三个月后，患者恢复随访，局部硬结，触诊到3个硬结节，下巴无炎症征象（图2）。超声显示皮下实性等回声结节，边界清晰，与颏部相对应，彩色多普勒显示无血管生成（图3）。注射300iu透明质酸酶（1500UI在4 ml盐水溶液和1 ml利多卡因中稀释，不含血管收缩剂），每15天一次，直到达到总共3个疗程。病变部分消退。与皮质类固醇（曲安奈德20mg/ml）相关的透明质酸酶再治疗3次后，也在每隔15天使用相同剂量的透明质酸酶后出现显著改善。5个月后，超声检查正常，皮下组织中没有该产品的迹象。用2 ml含利多卡因的Restylane重复填充。经过28个月的随访，患者仍无症状。

图2

图3

案例2

一名68岁的女性注射Restylane:trade_mark: 用于嘴唇除皱。两年后，患者出现坚硬、边界清晰的结节，没有炎症迹象（图4）。超声证实，等高线分隔良好的实体结节，轮廓均匀，位于与口周区域相对应的皮下组织中，对邻近肌肉造成轻微的肿块效应，彩色多普勒无明显血管生成（图5a和b）。病变用透明质酸酶治疗，每结节200IU（1500 IU在5 ml盐水中稀释+2mg的曲安奈德0.1 ml），直到分辨率完全。经过24个月的随访，患者无症状。

图4

图5

案例3

一名29岁的女性使用Juvederm Volite:trade_mark:进行嘴唇的水润注射，当时用25G钝针。3个月后，她出现复发性局部水肿和下唇硬结节（图6）。她否认在手术期间有感染史、接种疫苗史或外伤史。透明质酸酶两次尝试（100IU/结节）未能解决病变。超声显示等高线分隔良好的实体结节，轮廓均匀，位于下唇皮下组织，彩色多普勒显示无明显血管生成。此外，在上唇、下唇和下巴发现了清晰的低回声囊性区域，表明HA沉积。使用另外一种品牌的透明质酸酶成功解决了（300UI/结节）。

图6

案例4

一位54岁的女性，在下巴和颧骨区域注射了3mL 的Restylane Volyme:trade_mark:，以及嘴唇注射2mL 的Restylane Kysse:trade_mark:。两个月后，患者报告下巴区域硬化，以及上嘴唇和下嘴唇上的硬结节（图7）。结节可触及但不可见，没有炎症迹象。200iu透明质酸酶的两次应用（在4ml盐水溶液和1ml不含血管收缩剂的利多卡因中稀释1500UI），间隔一周。完全解决。图7

讨论

FDA依靠医学报告来标记在产品上市前的初始研究阶段被低估或未识别的不良事件。这些通知扩展到皮肤填充剂，称为“医疗器械”。然而，信息系统是不一致的，这取决于各种因素，例如不良事件的严重程度、医生对这些事件的熟悉程度、患者接受随访的时间或产品在市场上销售的时间、因果关系的可能性以及危及生命的并发症的风险。数据显示，事实上报告的不良事件不到实际发生的1%。

玻尿酸被认为是一种安全有效的皮肤填充剂，因为其生物特性，如耐受性和稳定性，以及透明质酸酶作为“解毒剂”的可用性。然而，报告的不良事件数量有所增加。2022年1月在Pubmed进行的一项文献综述确定了631篇具有参数“真皮填充剂并发症”的论文。当添加“透明质酸”一词时，列出了343篇文章，其中245篇是在过去5年中发表的。与整容手术相关的诉讼数量也在不断增加。

结节和水肿出现在早期（最多4周）或晚期并发症（4周后），分为与炎症症状相关或不相关。红斑、硬化和疼痛结节被描述为“愤怒的红色肿块”。可能的病因包括过敏或感染过程、异物反应起源或无菌脓肿，但通常未知。细菌发酵或交联降解副产物，甚至HA本身都可能是引发免疫介导反应的过敏原。

制造商公司在HA稳定和交联过程中使用的一些技术也可能起到同样的作用。生物膜是晚期炎性结节的另一个可能原因。证据还表明，皮肤和口腔微生物群的共生细菌在存在基质或异物的情况下可导致持续感染。在本文中，我们报告了一种据我们所知尚未报道的不利影响。

2003年，Fernandez-Aceñero等人报告了一例患者，在用Restylane填充后，上唇出现两个岩质结节。活检显示异物类型与多核细胞肉芽肿反应，涉及一种蓝色无定形物质，用阿尔西安蓝强烈染色，证实存在HA。2015年，Goodman等人报告称，HA填充后颏部皱襞硬化是一种“不寻常”的并发症。病变不可见，仅可触及，无炎症征象。

本文中报告了四名患者，他们在先前接受HA治疗的部位出现硬结，在注射数周或数月后没有出现炎症迹象。超声检查显示等回声、清晰的图像，没有异常血管化，证实组织中有HA沉积。使用透明质酸酶后完全消退强化了HA导致并发症的假设。与“愤怒的红色肿块”相反，医生们将这种表现称为“善良的肿块”，正是因为这种病变没有炎症迹象和症状。医生们还强调了两种情况的发生——产品在注射器内被固化（图1和图8）。各自的医生在不同的城市工作，但使用的产品来自同一家公司和同一批次。注射器被丢弃，并通知该公司，但其中一名患者使用相同批次的HA注射器进行了注射，该批针剂的其他产品看起来是正常的。医生们怀疑注射后流变学可能发生变化，与报道的两支注射器内部发生的情况类似。

结论

随着提高药物和医疗器械质量的新技术的出现，也可能出现新的潜在并发症。例如，交联技术产生的不同和未知过敏原可能与报告的不良反应增加有关。医生们建议将“善良的肿块”一词用于在使用HA治疗的部位早期（最多4周）或晚期（4周后）没有炎症迹象的硬结节，如前所述，与这些迹象中存在的“愤怒的红色肿块”一词相反。