重磅！复旦大学叶丹团队提出巨噬细胞靶向干预和提高抗肿瘤免疫治疗效果的新思路

导读：巨噬细胞是先天性免疫的关键效应细胞，这类髓系细胞在适应性免疫的抗原提呈中也发挥重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤相关炎症的重要调节者，参与促进肿瘤细胞增殖侵袭和转移、促血管生成、抑制免疫应答等方面，与肿瘤患者不良预后相关，因此备受关注。

2023年4月28日，复旦大学生物医学研究院叶丹课题组在Science Advances期刊发表了题为Targeting IRG1 reverses the immunosuppressive function of tumor associated macrophages and enhances cancer immunotherapy 的研究论文。该研究报道了代谢酶IRG1在肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 重编程和肿瘤微环境重塑过程中的作用及机理，并探讨了该代谢酶作为抗癌药物靶点开发的可能性。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0654

研究背景

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癌症免疫疗法彻底改变了癌症治疗。例如，使用针对PD-1和PD-L1的抗体以及嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法成功抑制免疫检查点，癌症免疫疗法在不同癌症类型的患者中取得了非常有效和持久的反应。然而，大多数接受这些治疗的患者，即使联合使用，也不能获得临床益处。进一步开发药物和针对其他免疫检查点的策略至关重要。

巨噬细胞是关键的先天免疫效应细胞，在应对病原体和组织炎症信号时发挥多种功能，包括肿瘤的发展。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）代表了肿瘤基质中最丰富的免疫细胞类型之一，巨噬细胞的浸润与预后不良有关，并与大多数癌症的化疗抗性相关。

肿瘤生长过程中癌细胞的快速增殖导致了肿瘤微环境（TME）中氧气、营养物质和代谢物的局部变化。TME的改变导致肿瘤相关的免疫细胞（如T细胞和巨噬细胞）的代谢重新编程。一个明显的代谢变化是以前没有研究过的代谢物-衣康酸（ITA）的快速积累。这是由于免疫反应基因（IRG1）的转录激活导致的，IRG1编码的代谢酶乌头酸脱羧酶（ACOD1）催化了ITA的产生。对Irg1缺陷小鼠的遗传分析已经确定了IRG1/ITA在多种病原体模型中的抗炎功能。新的证据表明，IRG1通过激活肿瘤细胞中的MAPK级联而表现出促进肿瘤的特性，但对其在体内肿瘤免疫中的生物学功能却知之甚少。

研究过程

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在这项研究中，复旦大学研究团队提出证据表明，肿瘤细胞通过核因子κB（NF-κB）的激活诱导TAM亚群中IRG1的表达，是肿瘤细胞和巨噬细胞之间交叉对话的基础。Irg1调节TAM的极化，促进它们的免疫抑制功能，以增强肿瘤的生长。Irg1缺陷的小鼠对肿瘤生长有抵抗力，对抗PD-(L)1免疫疗法的反应增强。将Irg1缺陷的巨噬细胞注入野生型小鼠体内可抑制合成肿瘤的生长。因此，这些结果确定了ACOD1是癌症免疫疗法的潜在目标，而IRG1缺陷的巨噬细胞是治疗癌症的有效细胞疗法策略。

研究意义

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总之，该工作首次报道IRG1/ACOD1是TAM重编程的重要调节因子，提示该代谢酶有望成为抗肿瘤药物的潜在新靶点。与T细胞相比，TAM具有更强组织穿透和浸润能力。有研究表明，经过基因工程改造的巨噬细胞可以更有效地穿透肿瘤，逆转免疫抑制微环境。IRG1缺失的巨噬细胞能够重塑肿瘤微环境和实现冷热肿瘤转换，这为巨噬细胞靶向干预和提高抗肿瘤免疫治疗效果提供了全新思路。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0654