尼拉帕利+多塔利单抗治疗HRR基因突变PD-L1表达晚期NSCLC或胸膜间皮瘤：UNITO-001中期结果

用 PARP 抑制剂治疗同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤有可能进一步增加肿瘤免疫原性，提示与免疫疗法具有协同作用。本文呈现了尼拉帕利联合多塔利单抗治疗携带HRR突变的胸膜间皮瘤（PM）或非小细胞肺癌（NSCLC）的初步结果。UNITO-001 是一项2期前瞻性研究，旨在探索尼拉帕利联合多塔利单抗治疗HRD和程序性死亡配体-1（PD-L1）≥ 1%的经治NSCLC和/或PM患者。主要终点是无进展生存期（PFS）。筛查了183例患者，纳入了17例（10%）患者（12例MPM和5例NSCLC）。客观缓解率（ORR）为6%（95%CI：0.1-28.7），疾病控制率（DCR）为53%（95%CI：27.8-77）。中位PFS为3.1个月（95%CI：2.7-N.A），中位总生存期（OS）为4.2个月（95%CI：1.58-N.A）。体细胞BAP1突变PM队列（12/17例患者）的中位PFS为2.9个月（95%CI 2.7-N.A）。一例携带胚系BAP1突变的PM患者的PFS为14.1个月。一例携带体细胞BRCA2突变的PM患者的治疗持续时间为9.8个月。最常见的不良事件（AEs）包括1-2级淋巴细胞减少症（59%）、贫血症（35%）、低钠血症（29%）和低钾血症（29%）。23%的患者报告了>3级AEs。这项初步分析表明，尼拉帕利和多塔利单抗联合治疗在携带体细胞BAP1突变的PM和/或晚期NSCLC患者中缺乏抗肿瘤活性，在携带胚系BAP1和/或体细胞BRCA2突变的PM中具有潜在的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。

研究背景

据报道，同源重组缺陷（HRD）在实体瘤中的发生率约为 13%，包括胸膜间皮瘤（PM）（5-10%）和非小细胞肺癌（NSCLC）（1-5%）。聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）1/2 抑制剂治疗是一种有效的策略，可以选择性杀死携带 DNA 修复通路缺陷的癌细胞亚群。临床研究表明了 PARP 抑制剂在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌患者中有希望的疗效，在 DNA 同源重组修复（HRR）通路体细胞或胚系突变的患者中观察到抗肿瘤活性。然而，PARP 抑制剂作为单药治疗在胸部恶性肿瘤患者中的抗肿瘤活性有限。

由于潜在的 DNA 修复通路缺陷，人类癌症表现出基因组不稳定性和突变率增加。癌症家族史（FHC）识别了使用帕博利珠单抗（但非化疗）结局改善的 NSCLC 患者，无论体细胞 HRR 状态如何，提示胚系 HRR 突变可能驱动观察到的获益。胚系突变肿瘤中 HRD 评分与 TIL 密度增加有关。PARP 抑制剂治疗产生显著水平的 DNA 损伤，从而进一步增加肿瘤突变负荷，促进新抗原释放，上调干扰素和程序性死亡配体-1（PD-L1）水平，最终提示在癌症治疗中与免疫检查点抑制剂的潜在协同作用。

UNITO-001试验正在探索尼拉帕利（PARP抑制剂）联合多塔利单抗（程序性死亡-1（PD-1）抑制剂）治疗同源重组修复基因突变和 PD-L1 ≥1%的经治晚期NSCLC和/或PM患者。招募正在进行中。本文报告了小队列BAP1突变或其他HRR基因突变的PM和NSCLC患者的初步疗效和安全性结果。

研究方法

UNITO-001（NCT04940637）是一项单臂、前瞻性、干预性 2 期研究。入组患者仅限于组织学或细胞学证实为晚期（IV 期）NSCLC 且没有已知 EGFR 敏感突变或 ALK/ROS1 重排的患者，或组织学证实为转移性恶性胸膜间皮瘤的患者（根据第 8 版 UICC TNM 分类）。参与者需集中确认阳性胚系或体细胞 HRD 状态和肿瘤 PD-L1 表达（TPS ≥ 1%），并且在至少一种晚期转移性疾病全身治疗期间或之后出现疾病进展或复发（接受局部晚期疾病铂类辅助、新辅助或根治性放化疗，并在完成治疗后 6 个月内出现复发的患者符合条件）。需要足够的器官功能以及无症状脑转移治疗/稳定。如果患者既往接受过已知 PARP 抑制剂治疗或既往免疫治疗出现 ≥ 3 级免疫相关不良事件，或既往持续> 4 周化疗出现 ≥ 3 级贫血、中性粒细胞减少症或血小板减少症，则被排除在外。任何已知有骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）病史的患者也被排除在外。诊断为免疫缺陷或已知活动性乙型/丙型肝炎或有活动性自身免疫性疾病在过去 2 年内需要全身治疗的患者，以及有已知症状性脑或软脑膜转移或已知间质性肺病、药物相关或放射性肺炎病史的患者可能被排除在外。

入组患者接受尼拉帕利 300 mg（≥77 kg 和血小板计数 ≥150000 μL）或 200 mg（<77 kg 或血小板计数 <150000 μL）口服每日一次（QD），联合多塔利单抗静脉注射 30 分钟，前 4 剂为每 21 天一周期的第 1 天（Q3W）500 mg，随后为每 42 天一周期的第 1 天（Q6W）1000 mg。每 6 +/- 2 周进行一次全身增强 CT 扫描用于疾病评估。

研究结果

患者

2020 年 6 月到 2023 年 6 月，共有 183 例患者接受了 UNITO-001 研究入组筛查。在 183 例患者中，19 例（10%）（14 例 PM 和 5 例 NSCLC）识别了 HRR 基因致病突变，其中 17 例（12 例 PM 和 5 例 NSCLC）携带 HRR 突变且 PD-L1 TPS > 1%，符合入组条件。患者的临床和病理特征见表1。13/17 例患者检测到 BAP1 基因体细胞突变（11 例 PM；2 例 NSCLC），1 例 PM 患者检测到 BAP1 基因胚系突变。该患者 2020 年（58 岁）诊断为晚期 PM，2007 年（46 岁）切除 II 期肾细胞癌，2008 年（47 岁）切除 II 期肺腺癌，携带经典剪接位点突变 c.38-1G>T。分别在 1 例 PM、1 例 NSCLC 和 2 例 NSCLC 患者中检测到 BRCA2、ATM 和 CDKN2A 基因体细胞突变。表2详细描述了HRR突变。多塔利单抗注射的中位数为 5（1-9）。17 例患者中，分别有 7 例（41%）、6 例（35%）和 4 例（24%）接受过一线、二线和三线或以上全身治疗，包括分别有 17 例（100%）和 7 例（41%）患者接受过铂类化疗和抗 PD1/PD-L1 抑制剂。NSCLC和PM患者分别有80%和67%无铂间期（PFI）<6个月，20%和25%为6-12个月。只有 1 例患者PFI > 12 个月。疾病进展是分析人群中停止治疗的最常见原因，在数据分析时，16/17 例患者出现疾病进展或死亡。1 例患者仍在接受治疗，在数据分析时已被审查。

表1

表2

疗效

总体而言，1/17 例入组患者靶病灶缩小（ORR：6%，95% CI：0.1-28.7），该患者为 BRCA2 突变 PM，治疗持续时间为 9.8 个月（图 1）。8/17 例患者治疗的最佳反应为疾病稳定，总体 DCR 为 53%（95% CI：27.8-77）。8/17 例（47%）患者最佳反应为疾病进展，包括 6 例 BAP1 突变和 2 例 CDKN2A 突变患者。在总体分析人群中，中位PFS为3.1个月（95%CI：2.7-N.A），中位OS为4.2个月（95%CI：1.58-N.A）。体细胞BAP1突变PM队列（12/17例患者）的中位PFS为2.9个月（95%CI 2.7-N.A）。在数据分析时，携带BAP1基因胚系突变的PM患者治疗持续时间为14.1个月，疾病稳定（图1）。

图1

安全性

所有患者都经历了至少一种不良事件（AE）。最常见的AE是 1-2 级淋巴细胞减少症（59%）、贫血（35%）、低钠血症（29%）和低钾血症（29%）。4/17 例（23%）患者报告了 >3 级 AE，包括 3 级黏膜炎、呼吸困难、腹泻和中性粒细胞减少症，所有这些均导致最终停止治疗。未观察到治疗相关输液反应。所有出现严重毒性的患者既往未接受过免疫治疗。表3详细报告了治疗相关AE。

表3

讨 论

据我们所知，UNITO-001是首个旨在探索尼拉帕利和多塔利单抗联合治疗HRR突变和PD-L1阳性经治晚期PM或NSCLC患者的研究。考虑到在 BAP1 突变 PM 患者初步队列中观察到缺乏临床获益，根据预先计划的无效分析，该分子亚组的入组提早停止。该亚组患者治疗相关生存结局差于先前包括经治PM患者的单药化疗研究报告的结果。在接受铂类化疗的 PM 中，BAP1 突变是已知的阳性生存预测因子，PARP 抑制剂联合免疫治疗对 BAP1 突变胸部肿瘤益处有限的原因仍有待阐明。关于 PARP 抑制剂在 BAP-1 突变 PM 患者中的活性，不同研究报告了相互矛盾的数据。即使未接受过免疫治疗的PM患者相比经治PM患者显示出更长的生存结果，提示免疫检查点抑制剂（ICI）的特定作用，我们队列的 ORR 显著低于分子未经选择、铂类经治 PM 患者单药 ICI 的 ORR，突出了体细胞 BAP1 突变的潜在阴性预测作用，需在更大的队列中得到证实。相反，在携带已知胚系 BAP1 突变（BAP1 c.38-1G>T）的患者中观察到有希望的疗效，而新型致病性 BRCA2 体细胞突变（p.A406Lfs*9）已被确定为 PM 患者 PARP 加 ICI 临床反应的潜在预测因子，需要进一步探索。在一项纳入了 4 例胚系 BAP1 突变患者的前瞻性 2 期试验中，PARP 抑制剂单药未带来临床获益，目前尚未报告有关 BAP1 胚系突变 PM 免疫学背景和 ICI 疗效的数据。有趣的是，来自 PrE0505 的探索性数据表明，具有 PM 易感基因致病性胚系功能缺失突变的患者可能与一线化疗联合免疫治疗的生存期较长有关，而 II 期 JASPER 试验显示了尼拉帕利联合帕博利珠单抗在初治晚期 NSCLC 患者中的临床活性。

考虑到我们的分析中携带 HRR 体细胞突变的 PM 和 NSCLC 患者数量较少，应谨慎解释疗效结果，而毒性数据支持尼拉帕利联合多塔利单抗治疗安全可耐受。

总之，这项对UNITO-001研究的初步分析强调了尼拉帕利和多塔利单抗联合治疗在体细胞BAP1突变PM和NSCLC患者中缺乏疗效，在胚系BAP1突变和BRCA2突变的患者中具有潜在益处。UNITO-001试验的患者招募仍在进行中，需要对HRR分子改变的患者进行进一步研究。

参考文献：

Passiglia F, Righi L, Bironzo P, Listì A, Farinea G, Capelletto E, Novello S, Merlini A, Scagliotti GV. Niraparib plus Dostarlimab in Pleural Mesothelioma or Non-Small Cell Lung Cancer harboring HRR mutations: interim results of the UNITO-001 phase 2 prospective trial. Clin Cancer Res. 2023 Dec 18. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2431. Epub ahead of print. PMID: 38109438.