KRAS抑制剂研究进展

KRAS在多种癌症中均有突变（常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症，其中胰腺癌突变率高达90%)，KRAS突变是中国NSCLC的患者第二大常见的基因突变，中国KRAS G12C发生率为2.8-5%。作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中最常见的致癌基因，占RAS突变的85％，被业内认为是史上最难治的靶点！

在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D、G12C等。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。目前上市的两款药物以及多数在研药物均针对靶点G12C。

2021年5月28日，索托雷塞（Sotorasib，AMG-510，）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药，具有里程碑式的意义！

获批是基于CodeBreak 100研究数据。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期NSCLC患者汇总数据，中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。

CodeBreak 100研究中，Sotorasib最常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。

2022年12月12日，Mirati Therapeutics宣布美国FDA加速批准adagrasib（KRAZATI，MRTX849）作为具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治疗选择。该监管决定是基于Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期阶段结果。

入组116例患者，患者接受Adagrasib 600 mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR 80%，中位DOR 8.5个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 12.6个月，1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib最常见TRAE是腹泻，恶心，呕吐，乏力，转氨酶升高，肌酐升高，食欲不振等，其中3~4级TRAE发生率43%，2例TRAE导致死亡（分别是心力衰竭和肺出血）。导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。

JDQ443是一款口服KRAS G12C抑制剂，对于包括非小细胞肺癌在内的各类实体瘤都有很好的治疗潜力。在AACR2022上，研究者公布了JDQ443治疗多类实体瘤患者的疗效。

在实体瘤适应症上，JDQ443的整体缓解率有望达到28.2%；非小细胞肺癌的整体缓解率为35%，其中200 mg每天两次的剂量组的整体缓解率为57%。

日前，《新英格兰医学杂志》发布了由罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）在携带KRAS G12C突变实体瘤患者中的1期试验结果。在NSCLC患者中，53.4%的患者观察到确认缓解（95% CI：39.9-66.7），中位无进展生存期为13.1个月（95% CI：8.8-无法估计）。在结直肠癌患者中，29.1%的患者观察到确认缓解（95% CI，17.6-42.9），中位无进展生存期为5.6个月（95% CI：4.1-8.2）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。

近日，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究人员在《细胞》子刊Developmental Cell与Cancer Cell发表两项研究，除了揭示KRAS突变在胰腺癌中所扮演的角色外，试验结果显示，在临床前模型中，KRAS G12D抑制剂与免疫检查点抑制剂联合疗法可造成持久的肿瘤消除并显著改善小鼠生存结局。该研究中使用的是Mirati Therapeutics所开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133，相关临床1期试验已启动，目前病患招募正在进行中。

整体来看，KRAS G12C抑制剂在研药物最多，进展也最快。除了已上市的Ssotorasib和Adagrasib，诺华的JDQ443进展最快，目前已进入Ⅲ期临床。KRAS G12D抑制剂、KRAS G12V抑制剂在研药物相对较少。在研KRAS G12D抑制剂中，Mirati公司的MRTX1133和恒瑞医药的HRS-4642进展相对较快，目前已进入临床试验阶段。而且，目前全球还出现了泛KRAS抑制剂，如RMC-6236和JAB-23400。其中JAB-23400是加科思开发的一款口服泛KRAS抑制剂，可有效抑制多类KRAS突变，如KRAS G12X、G13D及Q61H，预计将在2023-2024年提交IND申请。

除了治疗药物，默克和Moderna公司还开发出了一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗mRNA-5671。目前，该疫苗已进入Ⅰ期临床研究阶段。

我国药企也积极布局KRAS抑制剂领域，加科思自主研发了KRAS G12C抑制剂JAB-21822、KRAS G12D抑制剂JAB-22000、KRAS G12V抑制剂JAB-23000以及泛KRAS抑制剂JAB-23400。信达的GFH925、益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等。