PNAS：抗癌药物竟会诱发肿瘤

麻省大学分子生物学家Michele Markstein和哈佛医学院Norbert Perrimon领导研究团队，在特殊的动物模型中对目前使用的化疗药物进行了系统性的测试。他们发现，一些化疗药物具有严重的副作用，会诱导干细胞高度增殖，从而导致肿瘤复发。文章于三月十日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。

Markstein说，“我们发现一些阻止肿瘤快速生长的化疗药物，对同一个动物体内的其它干细胞具有相反的效果，导致它们过快分裂。这非常令人惊讶，同样的药物竟然会对动物体内的不同细胞产生完全相反的作用：在一个细胞群体中抑制肿瘤生长，同时又在另一个细胞群体中促进生长。我们的研究不仅具有重要的临床意义，还为人们展示了进行药物评估的新工具——果蝇的肠道干细胞。”

她补充道，“果蝇肠道的干细胞与人类肠道的干细胞非常相像，而且果蝇易于操作比小鼠还方便。”

Markstein进一步解释说，“当涉及到干细胞时，进行动物实验很重要，因为干细胞微环境的其它细胞对它们的影响很大。而我们观察到的药物副作用，正是因为化疗药物破坏了干细胞微环境中的其它细胞。作为对这些破坏的应答，干细胞开始高度活跃的增殖。”

研究人员在成年果蝇中展开了大规模的抗癌药物筛选，他们认为这一方法也可用于其他化合物。作者们强调，基于体外细胞的传统方法可以鉴定直接作用于干细胞的药物，但却无法反映药物对干细胞微环境的影响。然而对于干细胞来说微环境是至关重要的，为干细胞提供着分裂、分化和死亡的线索。

果蝇肠道是“现成的干细胞微环境”，Markstein指出。她和同事将一个人类致癌基因插入果蝇基因组，并在果蝇的肠道干细胞启动该基因，使果蝇肠道形成了快速生长的肿瘤。 为了充分利用果蝇的现成微环境，研究人员还开发了确定肠道内肿瘤大小的新技术。之前的标准操作是用绿色荧光蛋白进行标记，然后将果蝇解剖以观察肿瘤。在这项研究中，研究人员改用了萤火虫的萤光素酶，这使他们可以通过压碎一群果蝇来检测肿瘤大小，不再需要一个个的进行解剖。

他们从美国国家癌症研究所获得了目前临床上使用的88种化疗药物，并在果蝇中进行了检测。之后，研究人员又在一个大型小分子文库中筛选了新的抗癌药物。他们鉴定了一些可以抑制肿瘤又不引起副作用的化合物，其中三种来自于中药提取物。

Markstein介绍到，“我们将多种FDA批准的抗癌药物喂给果蝇，发现其中14种药物能够抑制果蝇肠道的肿瘤生长。这说明果蝇的确可以作为癌症研究的临床模型。另外，我们还发现这些抑制肿瘤的药物中，有半数会对非肿瘤干细胞产生相反的影响，导致它们过度增殖。这些细胞拥有正确的遗传背景，但却可能发展成为癌细胞。”

这样的结果看起来令人震惊，但其实已经有其它研究组在小鼠中发现过类似的药物副作用，Markstein指出`。在小鼠模型中，阿霉素（doxorubicin）会通过触发TNF-alpha通路诱导细胞过度生长。只不过，包括阿霉素在内的一些化疗药物在果蝇中触发的是JAK-STAT通路，这一通路在果蝇和人类中是进化保守的。研究人员指出，上述通路都会引发炎症反应，而炎症与癌症常常紧密相连。

作者总结道，在动物体内进行药物筛选是值得的，另外也很有必要检测药物对多种细胞类型的影响。Markstein强调，与化疗药物对干细胞本身的影响相比，它们对干细胞微环境的影响也同样重要。

原始出处：

Michele Marksteina,b,1, Samantha Dettorrea,b, Julio Chob, Ralph A. Neumüllerb, Sören Craig-Müllerb, and Norbert Perrimonb,c,1.Systematic screen of chemotherapeutics in Drosophila stem cell tumors.PNAS January 21, 2014.