盘点2023｜斯璐教授：2023年度黑色素瘤药物治疗进展

在过去的几十年内，全世界的黑色素瘤发病率都在上升^[1]，2020年，全球的黑色素瘤患者从2012年的23万增加至32.5万，增长幅度超过40%^[2]。目前黑色素瘤的治疗包含以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的免疫治疗以及以小分子BRAF/MEK抑制剂为代表的靶向治疗^[3]。靶向治疗和免疫治疗大大提高了黑色素瘤患者的生存率，5年总体生存率可达93.5%^[4]。ICI治疗最初被证实在辅助治疗中有效，目前认为在可切除的III期新辅助治疗中也同样有效。本文对2023年度黑色素瘤相关研究进展进行总结回顾，以期为临床工作提供参考。

1 新辅助及辅助治疗

1.1皮肤和肢端黑色素瘤新辅助及辅助治疗

PD-1治疗已被证明在高危黑色素瘤辅助治疗中有效，其在新辅助治疗中的作用也在探索中。SWOG S1801 II期试验将IIIB期至IVC期患者分至帕博利珠单抗新辅助-辅助组和帕博利珠单抗单纯辅助组。在14.7个月的中位随访中，新辅助-辅助组(154名)的2年无事件生存率为72%，单纯辅助组为49%，治疗期间出现3-4级治疗相关不良事件的患者比例在新辅助-辅助组和单纯辅助组中分别为12%和14%^[5]。由此可见，含PD1单药的新辅助联合辅助治疗能够减少术后的复发及转移并具有良好的安全性。据此，2023年CSCO指南将PD-1单抗作为皮肤黑色素瘤新辅助治疗的3类证据推荐^[6]。但该研究纳入的肢端、黏膜亚型较少，因此PD1对于这两种类型黑色素瘤的可靠性还需国内进一步探索。

局部晚期的可切除黑色素瘤患者术后复发转移的风险极高，既往的CHECKMATE067研究中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的方案在晚期黑色素瘤中相较于免疫单药取得了显著的疗效，而Checkmate915研究又进一步探索了这一联合方案在IIIB-D/IV期可切除黑色素瘤患者的疗效，结果显示，在至少23.7个月的随访中，在所有随机分配的患者群体中，IPI联合NIVO与NIVO单药相比无复发生存期（RFS）并没有明显差异(P=0.269)，在所有患者中，24个月的RFS发生率分别为64.6%(NIVO+IPI)和63.2%(NIVO单药)[7]。在与之相似的IMMUNED研究中，NIVO联合IPI治疗组高达71%的(95% CI 57-82)的患者出现了3-4级治疗相关不良事件，而NIVO单药组仅有27%（16-40）^[8]。因而NIVO联合IPI双免辅助治疗未能减少复发概率, 且毒性明显增加，可见双免联合的治疗方案并不能作为可靠的辅助治疗选择。

肿瘤疫苗相关研究带来了令人振奋的消息。KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的II期临床试验数据显示，在157名中晚期黑色素瘤患者中，与单独使用PD-1药物（K药）相比，接受肿瘤疫苗mRNA-4157联合PD-1（K药）作为辅助治疗，可将复发或死亡风险显著降低44%（HR=0.56，95%CI，0.31-1.08；单侧p值=0.0266）。在副反应方面，联合辅助用药和K药单药辅助治疗的严重治疗相关不良事件发生率分别为14.4%和10%^[9]。作为首个取得阳性结果的肿瘤疫苗临床研究，KEYNOTE-942的成功具有重大的意义，这标志着肿瘤的个体化治疗又一巨大的推进。

1.2 黏膜黑色素瘤辅助治疗

替莫唑胺联合顺铂的辅助化疗方案依然是黏膜黑色素瘤辅助治疗的I类推荐。国内多项研究表明，替莫唑胺联合顺铂优于大剂量干扰素辅助治疗^[10]。2023年ASCO大会上公布的一项来自国内的临床研究提示替莫唑胺联合顺铂亦优于PD-1, 经过长达52.6个月的随访后，化疗组(替莫唑胺+顺铂)的无进展生存期（PFS）和无远处转移生存期（DMFS）分别为28.2个月和42.0个月，PD-1组(特瑞普利单抗)的PFS和DMFS分别为12.0个月和19.0个月，化疗组的总体生存期(OS)也显著长于PD-1组(93.4 vs 39.3个月)^[11]。这进一步佐证了化疗为主的辅助方案仍是粘膜型黑色素瘤的不二之选，一项正在进行中的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究对比了特瑞普利+替莫唑胺+顺铂 vs 安慰剂+替莫唑胺+顺铂在切除的黏膜黑色素瘤患者中的疗效^[12]，其结果我们拭目以待。

对于粘膜型黑色素瘤的新辅助治疗，国内也初步进行了探索。今年发表在Annals of oncology的一项II期临床研究对可切除的黏膜黑色素瘤患者给予了8周的阿昔替尼+PD1术前新辅助治疗，术后予44周PD-1治疗，中位随访34.2个月后病理缓解率达33.3%，中位无事件生存期为11.1个月，仅37.5%的患者发生了3-4级治疗相关不良事件，未出现治疗相关死亡事件^[13]。今年ASCO大会上也公布了一项仑伐替尼联合PD1的新辅助研究，对于15例进行手术的患者取得了40%的病理缓解率，对于后续的生存情况仍有待进一步随访^[14]。

1.3 眼部黑色素瘤辅助治疗    

大剂量干扰素仍作为眼部黑色素瘤的术后辅助治疗推荐方案。国内外部分研究证实大剂量干扰素可改善眼部黑色素瘤的无复发生存时间，另有一部分联合细胞毒化疗和免疫治疗药物的研究正在进行中，对于经转移风险评估为高风险的患者，可考虑入组新的临床研究^[15]。

2 晚期治疗

2.1 PD-1联合LAG3

Relatlimab(RELA)是一种人LAG-3阻断抗体，其与NIVO联合给药可恢复T细胞活性，与任一药物单独给药相比可改善抗肿瘤免疫应答。II/III期RELATIVITY-047试验（NCT03470922）在既往未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，评估了NIVO+RELA作为一种新的固定剂量组合（FDC）与NIVO单药治疗效果的差异，结果提示，在中位随访13.2个月后，RELA在PFS方面有显著改善^[16]。作为新型的免疫检查点抑制剂联合方案，其不仅展示了良好的疗效，并且该方案相较于NIVO+PD1安全性更优，这减少了患者因毒副反应的停药的概率，并保障了患者的生活质量。

但目前NIVO和RELA联用的潜在机制尚有待阐明，确定可能与NIVO+RELA获益增加相关的因素仍然是一个重要的知识缺口。2023年ESMO大会上，一项研究对在RELATIVITY-047中应用NIVO+RELA或NIVO单药的晚期未经治疗的黑色素瘤患者进行了生物标记物分析，该研究通过流式细胞术对563例患者的外周血单个核细胞进行了评估，结果发现RELA在具有较低CD8+T细胞浸润的肿瘤中活性较强，CD4+T细胞可能是其发挥作用的关键^[17]。RELATIVITY-047支持在晚期黑色素瘤中使用NIVO+RELA，但是还需要进一步的研究阐明RELA的作用机制，从而更好的指导后续的研究和临床实践。

2.2 SHR-1701联合替莫唑胺

免疫检查点抑制剂对亚洲晚期黑色素瘤的疗效有限，包括替莫唑胺在内的化疗仍然是一个重要的选择。SHR-1701是一种双功能融合蛋白，由抗PD-L1的单抗组成，融合到TGF-β受体II的细胞外结构域。今年的ESMO大会报道了一项探索SHR-1701联合替莫唑胺治疗晚期黑色素瘤的安全性和有效性的II期临床试验，截至2023年03月31日，共入组21例晚期黑色素瘤患者，在数据截止时，在16例疗效可评价的患者中，7例达到部分缓解，6例患者达到疾病稳定，ORR和DCR分别为43.8%和81.3%，在不良反应方面，21例受试者中，3级治疗相关不良事件的发生率为14.3%，未发生4级治疗相关不良反应^[18]。因而SHR-1701联合替莫唑胺在晚期黑色素瘤患者中显示出较好的抗肿瘤活性，且具有较好的耐受性。

2.3 BRAF V600突变患者的靶免序贯探索

对于不可切除的BRAF V600突变患者，BRAF/MEK双靶抑制方案(达拉非尼+曲美替尼，D+T)是一线推荐方案，但是其有效性仅限于携带BRAF V600突变的约50%的患者，治疗的耐药性和疗效的持久性是其限制因素^[19]，并且对于这类患者，双免联合的方案也取得了较好的临床获益，针对两者治疗顺序的选择，III期DREAMseq 试验（ECOG-ACRIN EA6134）带来了最新结果。其将患者随机分为一线ICI治疗组（NIVO+IPI，A组），BRAF/MEK抑制剂组（D+T，B组），疾病进展时，患者则交换到对应组(交换至D+T者为C组，交换至NIVO+IPI者为D组)，结果发现，首先接受ICI治疗的患者的2年总体生存率（OS）为71.8%（95%CI，62.5-79.1），优于首先接受BRAF/MEK抑制剂治疗的患者的2年OS 51.5%(95%CI, 41.7-60.4, P=0.010)^[20]。该研究提示，总的来说，双免耐药后序贯靶向的治疗选择总体优于双靶向序贯免疫，因此尽管BRAF/MEK抑制剂依然是十分重要的治疗手段，ICI治疗或可成为更佳一线治疗方案。

2.4 CSCO指南更新普特利单抗及妥拉美替尼推荐等级

国内一项多中心II期临床试验对常规治疗失败)的局部晚期或转移性黑色素瘤患者给予普特利单抗3mg/kg q3w治疗后，119名患者的客观缓解率为20.17%，中位PFS分别为2.89个月，中位OS为16.59个月，提示普特利单抗在大于等于二线治疗时对局部晚期或转移性黑色素瘤患者显示出良好的疗效及耐受性^[21]。2023年CSCO将普特利单抗作为皮肤/肢端黑色素瘤晚期治疗的II级推荐^[6]。NRAS突变患者预后较差，妥拉美替尼（HL085）是我国首个自主研发的MEK抑制剂，2023年ASCO报道了其II期临床试验结果，研究纳入NRAS突变的III或IV期不可切除的黑色素瘤患者，予口服妥拉美替尼（HL085）12mg bid, 中位随访7.9个月后，客观缓解率（ORR）达到34.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，一年总体生存率是57.2%，并且耐受性良好^[22]。2023年CSCO将HL085作为转移或不可切除III期或IV期肢端及皮肤黑色素瘤二线I级推荐、不可切除或IV期黏膜黑色素瘤I级推荐^[6]。

2.5 Tebentafusp为葡萄膜黑色素瘤患者带来希望

Tebentafusp是一种靶向GP100和CD3的T细胞受体双特异性抗体，其可以激活T细胞从而杀死GP100阳性的黑色素瘤细胞，是目前唯一批准的针对不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人HLA-A*02:01-阳性患者的系统治疗方法^[23]。在IMCgp100-202III期试验中，既往未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，接受Tebentafusp治疗的患者的生存期显著长于对照组^[24]。2023年《新英格兰杂志》公布了一项长达3年随访的III期临床试验，该研究结果显示Tebentafusp的中位总生存期为21.6个月，对照组为16.9个月，3年生存率为27%，对照组为18%，安全性方面，治疗相关不良事件主要发生在治疗早期，因不良事件而停止治疗的患者比例为2%，对照组为5%^[25]。Tebentafusp或有希望成为指南推荐治疗。

2023年度见证了黑色素瘤药物治疗的丰硕成果，靶向和免疫治疗依然是黑色素瘤治疗的重点方向，肿瘤疫苗等新治疗手段也在蓬勃发展。多种治疗手段的联合、优化或可成为未来研究的思路之一。

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