男女有别：女性肺癌的危险因素、治疗注意事项，PD-1疗效较差，不良反应风险高出25%！

尽管乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，但是肺癌导致女性死亡的人数是超越乳腺癌的恶性肿瘤。最近有一篇综述介绍女性肺癌病人的流行病学特点、以及可能影响治疗、药物耐受性和不良反应等方面的信息，癌度为大家做一下解读和分析，希望对女性肺癌病友有所参考。

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一、流行病学特点

根据统计数据，肺癌每年导致全球180万人死亡，占所有癌症死亡总数的18%，是癌症导致死亡的首要原因。总体上，男性肺癌发病率和死亡率大约是女性的2倍，2001年至2014年，美国确诊的女性肺癌患者有22%生存期超过了5年，这一数据高于男性的15%的5年生存率。如果女性肺癌患者越年轻，则相对生存率会更高。

历史的数据表明吸烟是肺癌的首要危险因素，相比男性，女性吸烟的人数较少，但一旦女性吸烟则戒烟比较困难。如果吸同等数量的烟草，则女性患肺癌的风险高于男性，这与性别的差异和基因多态性有一定的关联性。

二、女性肺癌的环境危险因素

我们上面说到女性吸烟人数偏少，在全世界女性中，曾经吸烟的女性肺癌病人占比28%，因此其他的女性肺癌是什么导致的？只能说是另有其他的危险因素。比如室内和室外空气污染、二手烟草、氡气和石棉。

国际癌症研究机构曾经宣布空气污染是肺癌的主要危险因素，多项研究表明空气污染会让肺癌的风险增加9%，亚洲的研究发现PM10等细颗粒物（室外空气中可吸入的小颗粒物）的浓度与肺癌是高度相关的。

另外咱们国家女性需要注意的就是室内烹饪油烟，路边烧烤等等。农村一些地区会使用烟煤做饭，相比无烟煤，烟煤做饭会让女性肺癌的死亡率增加99倍，男性死亡率仅仅增加36倍。因此癌度也提醒大家一定注意做饭的时候开油烟机。

三、女性先天的危险因素

遗传的基因变异、代谢和激素等因素可能是肺癌的先天的危险因素，尽管目前还没有发现明确的导致肺癌的易感基因变异，但是已经发现肺癌有家族史的情况。最近一项纳入了50多项研究的数据表明，肺癌家族史对男性和女性罹患肺癌都有影响，另外已知的一些抑癌基因如TP53、BRCA等都与肺腺癌相关，这些基因也可以做个相关的遗传性基因检测，癌度最近也有相应的团购活动（3人成团，直减500元，最低1499元）。

女性中需要特别考虑的肺癌危险因素

HPV病毒感染被指出与亚洲女性患肺癌相关，但非亚洲女性没发现HPV病毒感染容易导致肺癌。一些随机研究还探讨激素与肺癌的相关性，内源性雌激素可能参与癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤转化。此外激素还能与烟草化合物和突变的癌基因互相作用，从而导致肺癌，但是这些研究仍然存在争议。对于外源激素的使用与患肺癌的风险，目前还没明确的结论。

四、肺癌的基因突变——性别差异

肺癌一般确诊之后会进行基因检测，非小细胞肺癌最常见的基因突变是EGFR和KRAS，在一项针对10种实体瘤的3万名患者的研究中，13.8%的非小细胞肺癌存在KRAS基因G12C突变，白人女性比男性更容易携带KRAS基因突变。但是亚裔男性中KRAS的发生率是女性的5倍。KRAS基因G12C突变在当前和之前吸烟的人更为常见。

意大利的一项研究表明，BRAF基因突变在女性中的比例是8.6%，远高于男性的0.9%。需要提醒一点的是咱们国家女性比较常见ALK基因突变，尤其是非吸烟、年轻的女性肺癌病人，对于恶性肿瘤来说，一般一定存在基因突变的问题，因此进行基因检测明确肿瘤的驱动基因是至关重要的。为此癌度与吉因加推出的吉爱3000项目，对肺癌36个常见基因检测仅需3000元，也是实现了让每一个肺癌患者能做得起基因检测的愿景。

五、治疗耐受性和治疗应答的性别差异

一项汇总分析评估了1980年至2019年的靶向治疗试验，涉及到3560名患有各种癌症的患者，结果表明女性经历5种以上严重不良事件的概率更高，比男性高出了25%。有相关症状的不良风险更大。但是女性报告这些不良反应的可能性更低，比男性低11.4倍，女性病人表现出很强的坚韧。

在化疗方面，女性非小细胞肺癌和小细胞肺癌对治疗的应答率高于男性，但是出现不良反应事件的概率也更高。比较常见的不良反应包含：恶心、呕吐、神志不清等等。最近出现的PD-1抑制剂免疫治疗，男性病人使用PD-1获益高于女性。在免疫治疗中添加化疗的时候，晚期女性癌症患者可能获得更大的益处。

由于性别的差异，有研究发现女性肺癌病人的雌激素受体过度表达，也有人认为肿瘤微环境涉及更高的T细胞功能障碍状态、抑制免疫的细胞浓度更高。此外越来越多的证据表明，肠道微生物组在免疫疗法的疗效也存在关键作用。此外FDA和欧盟、加拿大卫生部的一项评估发现，对于女性肺癌患者来说，58%的免疫治疗存在生育风险，对于男性来说这一比例仅为33%。这些都是需要在治疗时候考虑到的信息。

六、生存获益和生活质量

肺癌与抑郁、焦虑和生活质量较差是高度相关的，在2022年对70万名男性和女性癌症病人的分析表明，女性癌症患者更加容易患心理障碍、抑郁、焦虑。疾病应对机制也存在性别的差异。

这篇研究讲述了13个肺癌患者发起的社团，其中一半以上是女性创立的。研究者也呼吁一些患者团体来开展患者教育、社区关爱。在生育率方面男女之间也存在差异，虽然男性经常被鼓励保存精子，但是女性病人对生育保护产生了负面情绪。

由于女性经常作为家庭照护者的身份，因此女性病人经常被报道家庭生活遇到困惑，比如做家务、管理个人护理、保持独立、照顾家人。这里也提醒女性病人的家属要注意这方面的事情，多注意与病人的沟通，因为尽管女性确诊了癌症，她自己身份的特点、性别的柔弱性也往往让她对很多事情放心不下，这需要家属和患者多注意沟通，协同抗击难关。

参考文献：

Narjust Florez, et al., Lung Cancer in Women: The Past, Present, and Future, Clinical Lung Cancer，(2023).