Nature Aging：惊奇了！竟然有去除衰老细胞的“延寿”疫苗！

衰老是一个自然的过程。随着年龄的增长，所有的人都会逐渐变老，这似乎是一个无法改变的自然规律。

然而，近年来，随着全球老龄化进程的加快，世界各国掀起了抗衰老研究的浪潮，各种抗衰老药物和疗法也被发现，如烟酰胺、二甲双胍和Senolytics疗法。

以前的研究表明，生命的老化过程部分是由于衰老细胞的发展。

这些衰老的细胞已经无法发挥功能，但还没有自然死亡。

此时，这些衰老细胞将继续产生许多促炎和组织重塑分子，并受到毒害其他细胞。

此外，科学家们通过转录组分析发现，癌细胞和坏旧细胞一样，会增加“促生存网络”的表达，帮助它们抵抗凋亡或程序性细胞死亡。

2015年，美国梅奥医学中心(Mayo Medical Center)的James Kirkland博士等人在《Aging Cell》杂志上发表了一篇论文[1]，报告了一种选择性杀死衰老细胞的药物组合——Senolytics。由达沙替尼和槲皮素组成的Senolytics可选择性诱导衰老细胞死亡。

其中，达沙替尼可以消除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素可以杀死衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞，两者结合效果更强。

此后，许多动物研究表明，溶血疗法可以改善衰老，延长寿命。

最近，日本顺天道大学（Juntendo University）的研究人员在《Nature Aging》杂志上发表了一篇研究论文，题为:Senolytic vaccination improves normal and pathological age-related phenotypes and increases lifespan in progeroid mice. 

该研究确定了Senolytic治疗的一个靶点：糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)。GPNMB在衰老细胞中富集。

开发GPNMB抗体，并将其作为疫苗用于改善小鼠衰老症状，延长小鼠，特别是雄性小鼠的寿命。 

选择性去除衰老细胞可以改善小鼠正常的和与衰老相关的变化。

然而，大多数清除衰老细胞的药物抑制了抗凋亡途径，这可能会增加正常组织的脱靶效应。因此，有必要确定溶血治疗的特异性靶点。

在这项最新研究中，研究团队确定糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)为Senolytic治疗的分子靶点。

GPNMB是跨膜蛋白。衰老血管内皮细胞转录组数据分析表明，GPNMB在衰老细胞表面富集。

GPNMB在人类患者和动脉粥样硬化小鼠的血管内皮细胞和/或白细胞中也上调。

早在2019年5月6日，武汉大学宋保亮团队、上海科技大学戚炜团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了一篇题为“肝脏分泌的GPNMB促进白色脂肪组织的脂肪生成，加重肥胖和胰岛素抵抗”的研究论文【3】。武汉大学的宋保亮等人发现了代谢紊乱的新治疗靶点，如肥胖和糖尿病。

本研究表明，GPNMB是脂肪形成的重要调控因子。GPNMB增加白色脂肪组织中的脂肪酸合成，加剧饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。中和抗体阻断GPNMB可以改善饮食引起的肥胖和胰岛素敏感性。因此，抑制GPNMB是一种潜在的治疗肥胖和糖尿病的方法。

《Nature Aging》杂志的这项新研究证实，敲除GPNMB可以减少高脂肪饮食小鼠的代谢异常和动脉粥样硬化，并改善衰老状态。

研究组开发出了针对GPNMB蛋白的抗体，并将其作为疫苗使用。

注射后，疫苗产生的抗体仅与衰老细胞表面的GPNMB蛋白结合，从而标记衰老细胞，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)杀死这些衰老细胞。

接下来，研究小组在动脉粥样硬化(一种由衰老细胞积累引起的疾病)和衰老小鼠模型中验证了该疫苗。

实验结果表明，该疫苗可以减少硬化动脉中衰老细胞的数量，减轻衰老小鼠的虚弱等与衰老相关的症状。 

此外，这种Senolytic疫苗可以延长小鼠的寿命(平均20%)，特别是雄性小鼠的寿命。

提示这种抗衰老抗原的Senolytic疫苗可以作为一种新的Senolytic疗法。