相见不相识，掀开2型糖尿病低血糖的面纱
2019-06-26 王新玲 中国医学论坛报
低血糖是2型糖尿病患者血糖管理过程中避不开的话题，它之所以受到临床如此高度的关注，主要原因是在于其给患者带来了多种短期、长期危害，直接或间接影响患者的血糖管理、生活及工作，是2型糖尿病管理过程中的重要障碍。因此，在2型糖尿病的治疗中，对低血糖风险进行良好的管理是至关重要的。要实现这一点，前提就是加强对2型糖尿病患者低血糖的认识。本文将以低血糖为主题，为大家揭开2型糖尿病低血糖的神秘面纱，避免大家对
低血糖是2型糖尿病患者血糖管理过程中避不开的话题，它之所以受到临床如此高度的关注，主要原因是在于其给患者带来了多种短期、长期危害，直接或间接影响患者的血糖管理、生活及工作，是2型糖尿病管理过程中的重要障碍。因此，在2型糖尿病的治疗中，对低血糖风险进行良好的管理是至关重要的。要实现这一点，前提就是加强对2型糖尿病患者低血糖的认识。本文将以低血糖为主题，为大家揭开2型糖尿病低血糖的神秘面纱，避免大家对其“相见不相识”，从而对2型糖尿病患者的低血糖风险进行更好的管理 。
低血糖的危害不容小觑，
发生率高于预期
低血糖是一组由多种病因引起的以血糖浓度过低，临床上以交感神经兴奋和脑细胞缺乏葡萄糖为主要特点的综合征。它给2型糖尿病患者带来的短期及长期危害涉及心、脑、血管及肌肉等多个系统，严重影响患者的生活与工作。多项大型临床研究均一致证实了低血糖与不良临床结局间的相关性。ACCORD、ADVANCE、LEADER、DEVOTE等研究提示，严重低血糖与糖尿病患者的主要心血管不良事件（MACE）、全因死亡发生率升高相关。另外，对于低血糖的担忧还成为了积极治疗糖尿病的重要障碍，有研究显示，近半数患者会因低血糖事件减少胰岛素剂量，超过70%的临床医生表示，如果没有对低血糖的担心，会更加积极地治疗糖尿病患者；同时，低血糖也会影响糖尿病患者的生活质量及经济支出。低血糖已然成为糖尿病管理过程的重要阻碍。
更要引起关注的现状是，糖尿病患者的低血糖发生率可能高于既往的认知，临床存在较高比例未报告或未被发现的低血糖。一项纳入27585例1型糖尿病和2型糖尿病患者的全球性、非干预性研究——HAT研究[Diabetes Obes Metab 2016,18(9):907，Khunti K等在欧洲糖尿病研究学会（EASD）2014上报告的结果]表明，与回顾期相比，2型糖尿病患者在研究前瞻期报告的低血糖发生率为回顾期的1.2倍；在前瞻期，83%的1型糖尿病和46.5%的2型糖尿病患者报告了低血糖，2 型糖尿病患者任何、夜间及严重低血糖的发生率分别为19.3、3.7和2.5事件/患者-年。还有研究显示，有47%的2型糖尿病患者通过动态血糖监测（CGM）检测到未被发现的低血糖，其中57%为夜间低血糖（Diabetes Care 2003,26:1153）。另外，正如DCCT研究所显示，55%的严重低血糖发生在睡眠时。这些都可能会导致临床上认为低血糖发生率低的假象。
由此可见，充分关注低血糖，及早发现低血糖，并采取措施减少低血糖事件，是糖尿病患者血糖管理中的核心需求，应引起临床医生足够的重视。
知晓低血糖定义与症状，
及时识别低血糖
要做好低血糖管理，及时准确地识别低血糖是基本前提。
在既往经典的低血糖诊断标准中，往往会根据患者有无临床症状、血糖水平、是否需要他人帮助对低血糖进行分类。近年来新版指南均对低血糖进行了重新分类。在我国2017版2型糖尿病防治指南中将血糖≤3.9 mmol/L定为低血糖警戒值，需要服用速效碳水化合物和调整降糖方案剂量；将血糖＜3.0 mmol/L定为临床显著低血糖，提示有严重、临床上有重要意义的低血糖；而将伴有严重认知功能障碍且需要其他措施帮助恢复的低血糖均定义为严重低血糖，无特定血糖界限。
在低血糖的诊断中，症状是临床识别低血糖事件发生的参考依据。低血糖常见的临床症状呈现多样性，包括了出汗、心悸、饥饿等自主神经症状，精神不集中、嗜睡等神经性低血糖症状，以及头疼、恶心等非特异性症状。除多样性外，低血糖症状还表现出了年龄特性及个体特性，值得医生给予特殊关注。
低血糖症状具有年龄特异性，儿童的低血糖症状以行为改变更普遍，如虚弱、易怒、具有攻击性；而在老年患者中，则可表现为神经性症状，如视力障碍、功能失调、平衡受损等[Diabet Med 2001,18(9):690-705]。低血糖症状还存在个体特异性，如有研究发现，低血糖症状会随着病程的延长而改变，表现为自主神经症状减弱，神经性症状持续且越来越显著[Diabet Med 2014;31:1210-7]。
因此，加强医生和患者对低血糖症状多样性的认识，及时识别低血糖事件，是更好地进行低血糖系统管理的前提。
多管齐下，
全方位管理低血糖风险
那么在对低血糖有了充分的认识后，应如何对其进行优化管理呢？主要包括以下几个方面。
第一，对患者进行充分的系统教育，包括生活方式、血糖监测、低血糖的认识等多个方面。
第二，关注低血糖相关风险因素，对于特殊的患者给予特别的关注。目前已知多种因素会增加患者低血糖的发生风险，如严格血糖控制、既往严重低血糖史、糖尿病病程长、肝肾功能不全、胃肠道手术，以及生活方式不规律等，对于这些患者，在治疗过程中，要优化选择低血糖风险较小的治疗方案，并应加强血糖监测。
第三，制定优化的降糖治疗方案，尽可能地降低由降糖药物带来的低血糖发生风险。以临床常用的降糖药物胰岛素为例，经过研发者持续不断地努力与探索，基础胰岛素已逐步更新换代，疗效与安全性得到了不断加强。目前新型基础胰岛素类似物——德谷胰岛素通过独特的分子结构设计，在临床中表现出了超长作用时间、平坦和稳定的药代/药效学（PK/PD）特点，其在良好控制血糖的同时，可显著减少总体、夜间及严重低血糖风险。
之所以会提到这一药物，主要是因为德谷胰岛素在其全球Ⅲ期临床试验项目——BEGIN项目中对低血糖给予了特别的关注，研究者收集了患者的低血糖事件相关信息，并且在研究中对低血糖采用了一致且严格的定义。
德谷胰岛素的心血管结局研究DEVOTE研究纳入7637例高心血管风险的2型糖尿病患者证实，德谷胰岛素可较甘精胰岛素显著降低严重低血糖发生率40%[率比（RR）=0.60，P<0.001，图1]、夜间严重低血糖发生率53%（RR=0.47，P<0.001，图2），并且在不同年龄、糖尿病病程、肾功能及存在心血管病史的患者，德谷胰岛素均能显著降低严重低血糖发生风险[N Engl J Med 2017,377(8):723]。
图1 DEVOTE研究：德谷胰岛素治疗严重低血糖发生率显著降低40%
图2 DEVOTE研究：德谷胰岛素治疗夜间严重低血糖发生率显著降低53%
此外，BEGIN项目中的SWITCH 2 研究也特别值得关注，这一研究针对的患者是至少具有一项低血糖危险因素的2型糖尿病患者。研究结果显示，德谷胰岛素在良好控制血糖的同时，可使患者的总体症状性低血糖、夜间症状性低血糖显著降低，严重低血糖风险也得到明显改善 [JAMA 2017,318(1):45]。2017年美国糖尿病学会（ADA）年会公布的该研究事后分析进一步证实，德谷胰岛素组患者不同定义的低血糖，如不同时段（0点到早上6点、晚上10点到早上8点）的夜间症状性低血糖（血糖＜3.1 mmol/L）、0点到早上6点的夜间症状性或无症状性低血糖均较甘精胰岛素组显著降低。
同时，2018年EASD年会公布的结果显示，糖化血红蛋白（HbA1c）每降低1%，德谷胰岛素治疗增加的低血糖风险较甘精胰岛素治疗更少（分别为45%和67%）。这提示，应用德谷胰岛素有利于患者更加安全的降糖达标，当低血糖成为良好血糖控制的障碍时，应用德谷胰岛素治疗的患者可以适当设定更低的血糖控制目标。事实上，来自BEGIN项目的荟萃分析结果也显示，德谷胰岛素组在血糖达标（HbA1c<7%）的情况下，低血糖风险较甘精胰岛素更低[Endocr Pract 2015,21(8):917]，空腹血糖达标（FPG＜7.2 mmol/L）且无低血糖的患者比例更高。
除临床随机对照研究外，EU-TREAT等真实世界研究进一步证实，从其他基础胰岛素转为德谷胰岛素治疗，可显著改善2型糖尿病患者的HbA1c、FPG，减少低血糖事件发生风险。
小结
综上，低血糖为2型糖尿病患者带来的危险无庸赘述，要更好地管理患者的低血糖风险，不仅要求医生和患者加强对低血糖的认识，尽早识别、合理干预以减轻低血糖对患者的影响，更重要的是在降糖过程中预防低血糖的发生。事实上，这一点也正是降糖领域新药研发所关注的重点，上文中提到的新型基础胰岛素类似物——德谷胰岛素，其以独特的分子结构，实现了更加符合生理性胰岛素的分泌模式，兼顾了有效平稳降糖和低血糖风险更小的特点，更好地满足了临床对于低血糖管理的需求。未来，领域内的专家学者在这一方面仍将持续努力，为了糖尿病患者更加美好的未来。
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学习了，谢谢分享。
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谢谢MedSci提供最新的资讯
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