王雨薇医生：锁骨上淋巴结清扫联合放疗对比单纯放疗在初诊伴有同侧锁骨上淋巴结转移乳腺癌患者中的疗效分析

根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统第8版，同步同侧锁骨上淋巴结转移（LNM）的乳腺癌患者分期为临床N3c期，因此LNM被认为是局部晚期乳腺癌（LABC），有治愈的潜力。随着全身治疗的进步，LABC的预后进一步改善，局部治疗变得更加重要。放射治疗在同侧锁骨上LNM的局部治疗中起着重要的作用。然而，因为锁骨上淋巴引流的解剖位置往往导致非根治性清扫，增加淋巴水肿、臂丛神经损伤等毒性，锁骨上淋巴结清扫的价值仍有争议。关于同步同侧锁骨上LNM手术的研究有限，且样本量小或随访时间短。因此，本研究旨在评估多中心同步同侧锁骨上LNM患者锁骨上淋巴结清扫的效果。

方法

回顾性分析2008年至2021年在中国三个医疗中心接受治疗的同步同侧锁骨上LNM患者的资料。我们纳入了所有新诊断为同步同侧锁骨上LNM的乳腺癌患者，以及无远处转移并接受治疗的患者。

纳入标准为：（1）ECOG评分0-2；（2）新诊断乳腺癌伴同侧锁骨上LNM；（3）无远处转移；（4）采用多模式治疗，包括新辅助治疗（PST)、原发肿瘤和腋窝手术和放疗。

排除标准为：（1）治疗后复发的同侧锁骨上LNM；（2）未接受PST；（3）未接受原发肿瘤和腋窝手术；（4）未接受辅助放疗。

锁骨上LNM的诊断为疑似淋巴结的病理或典型影像，包括超声、CT或PET-CT。恶性淋巴结的影像学检查是由超声和放射学专家通过综合考虑以下体征来确定的：短直径>1cm，形状不规则，边界不清，皮质增厚，皮髓质连接模糊，淋巴门结构消失，血流信号，结内坏死，PET-CT高代谢摄取。

研究终点：锁骨上无复发生存期（SCRFS）、局部无复发生存期（LRRFS）、无远处转移生存期（DMFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）、副反应。

数据分析：采用卡方检验比较两组间的基线特征，生存曲线采用Kaplan-Meier法估计，并采用对数秩检验进行比较。Cox比例风险模型用于调整潜在的混杂因素。将基线时不平衡或单因素分析中p<值为0.05的因素纳入多因素分析。使用SPSS 22.0（IBM公司，Armonk，NY，USA）和R 4.1.2（https://www.r-project.org/）进行统计学分析，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

结果

共纳入293例患者，其中85例（29.0%）接受锁骨上淋巴结清扫和放疗（以下简称手术+放疗组），208例（71.0%）接受单纯放疗。中位年龄为51岁（范围为26-70岁）。其中256例（87.4%）患者的锁骨上淋巴结转移经病理证实，37例（12.6%）患者的锁骨上淋巴结转移经影像学证实。经影像学诊断的转移性SCV淋巴结的中位大小为1.0cm（范围，0.4-2.2cm）。所有患者术前均接受化疗，中位数为6个周期（范围1-15个周期），151例（51.5%）患者接受术后化疗，中位数为2个周期(范围1-14个周期）。其中，所有患者都接受了基于蒽环类药物和/或紫杉类药物的治疗方案。在113例（38.6%）人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的患者中，11/113例（9.7%）接受了术前HER2靶向治疗，57/113例（50.4%）接受了辅助HER2靶向治疗。其中，所有患者均接受曲妥珠单抗治疗，7/113例（6.2%）接受帕妥珠单抗治疗。在188例（64.2%）雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性的患者中，术前未接受内分泌治疗，159/188例（84.6%）接受了辅助内分泌治疗。所有女性均接受了原发性肿瘤手术和腋窝淋巴结清扫术；切除的腋窝淋巴结（ALNs）的中位数为20（15-26）。85 (29.0%)的患者接受锁骨上淋巴结清扫术，主要是IV级和Vb级颈部清扫术，清扫的SCV淋巴结中位数为9个（IQR：5-13）。术后依次行化疗和放疗。无患者接受同期放化疗。手术+放疗组中位手术-放疗的时间间隔为12.6周（范围：3.1-27.1），放疗组为10.4周（范围：3-28）（p=0.099）。所有患者均接受锁骨上/锁骨下/腋窝II-III级淋巴结照射、±转移性SCV淋巴结或SCV淋巴结床增强治疗。292例（99.7%）患者接受胸壁或乳房照射，14例（4.8%）接受腋窝I级淋巴结照射，46例（15.7%）接受内乳腺淋巴结照射。放疗组和手术+放疗组的中位随访时间分别为53.7个月（范围1.5-157.7个月）和63.5个月（范围3.7-120.0个月）。在所有患者中，50例（17.1%）出现局部复发，其中23例（7.8%）同侧锁骨上复发；104例（35.5%）出现远处转移，79例（27.0%）死亡，其中76例（96.2%）死于乳腺癌，3例（3.8%）死于其他原因。5年SCRFS、LRRFS、DMFS、DFS和OS率分别为90.7%、77.2%、59.8%、55.0%和68.7%。手术+放疗组与放疗组的5年SCRFS、LRRFS、DMFS、OS 均无统计学差异。病理诊断组与影像学诊断组的SCRFS、LRRFS、DMFS、OS 均无统计学差异。在单因素分析中也显示出了类似的结果。

在因素分析中，在调整潜在混杂因素后，两组间结果的差异不显著；而，在早期治疗时代，存在LVI（LVI +）、激素受体阳性（HR）但未进行内分泌治疗（HR + ET-）或阴性HR（HR-）、Ki67 > 30%和PST后腋窝淋巴结阳性（ALN +）与较差的预后独立相关。根据DFS的独立预后危险因素LVI+、HR+/ER-或HR-、Ki67 > 30%和ALN+，将患者分为低、中、高危组，分别为0-2、3、4个危险因素。在5年LRRFS中，三个风险组之间存在显著差异5年LRRFS (84.9% vs. 67.9% vs. 30.6%, P < 0.001。DMFS (68.4% vs. 49.8% vs. 20.0%, P < 0.001。DFS (65.2% vs. 42.4% vs. 13.3%, P < 0.001。OS (80.5% vs. 58.2% vs. 32.5%, P < 0.001但SCRFS值无显著性差异。

此外，在任何风险组中都没有发现手术+放疗比放疗的益处。在灵敏度分析中也出现了类似的结果。在上述随访期间，无患者发生臂丛神经病变。

讨论

本研究显示，在同步同侧锁骨上LNM的乳腺癌患者中，手术+放疗比单纯放疗对局部控制和生存结果没有额外的好处。患者可分为3个预后不同的危险组，锁骨上淋巴结清扫并没有改善任何危险组的预后。远处转移是主要的失败模式，特别是中高危组。我们的数据显示，后期的治疗时代（2015-2021年）与更好的5年DFS和OS率相关，分别为62.6%和77.2%，这与MD安德森癌症中心（MDACC）的当代队列相似，分别为50%和73%。我们认为，预后的改善归因于过去几十年来在诊断和治疗方面的进展，如超声引导下的SCV淋巴结活检、曲妥珠单抗治疗和先进的放疗技术的应用。

结论

放疗和全身治疗后SCV淋巴结控制良好，同步同侧锁骨上LNM的患者不能从锁骨上淋巴结清扫中获益。尤其对于中高危人群来说，远处转移是主要的治疗失败模式。