肿瘤对话：张力教授：国产全球首创 EGFR/HER-3 双靶点 ADC优势明显，首个人体Ⅰ期研究结果亮相ASCO！
2023-06-21 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的一项“EGFR+HER3双抗ADC药物BL-BO1D1，用于局部晚期或转移性实体瘤患者：首个人体Ⅰ期研究结果”入选 ASCO 2023口头报告！
编者按 一年一度的全球肿瘤学盛会——第59届2023年美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会已于美国芝加哥顺利召开，多项中国研究受邀在ASCO 2023年会进行口头报告。 由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的一项“EGFR+HER3双抗ADC药物BL-BO1D1，用于局部晚期或转移性实体瘤患者：首个人体Ⅰ期研究结果”入选 ASCO 2023口头报告。梅斯医学特邀张力教授分享该研究思路和最新成果，并作相关领域专访。 Q1：张教授您好，ADC作为新型抗癌药物，引领靶向实体瘤治疗的新时代，请您简单谈一谈目前国内ADC药物研究现状如何？ 张力教授：首先非常高兴接受梅斯医学的采访。众所周知，近几年ADC类药物作为新型抗肿瘤药物进展不断。ADC药物，也叫抗体偶联药物，通过连接抗体和化疗药物结合两者特点，可实现精准治疗，因此也称之靶向化疗，国外也有“魔法子弹”之称。 目前国内已有ADC药物获批乳腺癌，其他实体瘤相关临床研究也都在进行中。乳腺癌除了HER2靶点，Trop-2受体、HER3等相应的临床研究国内也正在进行中。可以说，ADC类药物代表着未来十年化疗药的新进展，是一个非常热门的研究领域。 Q2： 由您牵头开展的EGFR+HER3双抗ADC药物BL-BO1D1，用于局部晚期或转移性实体瘤患者的首个人体Ⅰ期研究结果”入选 ASCO 2023口头报告，您介绍下这项研究开展的主要背景及目前的主要结果？ 张力教授：国内ADC药物，包括EGFR、HER2等在内国内已经有相应新药上市，而且上文所讲述的Trop-2受体、HER3等靶点相关临床研究都在进行中。 我们今年入选ASCO口头报告的是一款双抗ADC药物，其优势在于同时靶向EGFR和HER3两个靶点。这两个靶点在多个上皮性肿瘤均高表达，通过阻断EGFR和HER3通路可抑制肿瘤细胞的生长和转移。这款双抗ADC药物是由EGFRxHER3双特异性抗体通过可裂解的连接子与新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷结合的First-in-class ADC药物，其药物抗体比（DAR）为8，也就是说一个抗体携带8个化疗药物。 这项研Ⅰ期临床试验实际上是首次人体试验，这款双抗ADC药物也是目前全球第一款双抗类ADC药物。入组患者主要包括既往经标准治疗失败后的局部晚期或转移性实体瘤患者，包括 EGFR 突变阳性和 EGFR 野生型非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部肿瘤及鼻咽癌，其中超50%的患者既往经过三线及以上治疗，基本上属于晚期末线治疗患者。 这项研究是一项标准剂量爬坡试验，在剂量递增阶段，我们尝试了三种给药模式，即以0.27、1.5、3.0mg/kg QW，或2.5、3.0、3.5mg/kg D1 D8 Q3W，或4.5、5.0、6.0mg/kg D1 Q3W的剂量静脉注射给药。 研究结果显示，所有患者的客观有效率（ORR）约45.3%，中位随访时间为4.1 个月，PFS 尚未达到，总体来讲疗效是非常好的。尤其是对于EGFR 突变阳性和 EGFR 野生型非小细胞肺癌以及鼻咽癌三种癌种的疗效特别好。 其中，90%的EGFR 突变阳性肺癌患者往往都经过三代TKI和含铂类化疗治疗，对这类耐药患者的ORR能达到63%；另外，约90%的经标准治疗（PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗）失败的EGFR野生型肺癌患者的ORR也能达到44.9%；在鼻咽癌患者中，对于标准免疫治疗失败的患者，ORR达到了53%。 在安全性方面，总体治疗相关毒性为血液学毒性，常见于贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症，其中Ⅲ级血液学毒性患者占比只有1/3左右，整体血液学毒性可控。其他与靶点相关的黏膜炎、腹泻和皮疹等的发生率均在20%以下，Ⅲ级以上患者仅占1%-2%。而且目前尚未发现因药物治疗引起的间质性肺炎。总体来讲，这款药物的安全性和有效性是令人满意的。 因此，从安全性和有效性综合考虑，最终我们选择 2.5 mg/kg D1、D8 Q3W，作为RP2D的推荐剂量。接下来，基于抗肿瘤疗效和安全性数据，我们将在肺癌和鼻咽癌两个癌种开展下一步Ⅲ期临床试验研究。 Q3： 随着ADC赛道变得越来越拥挤，双抗ADC应运而生，请进简单介绍其优势主要体现在哪些方面？ 张力教授：正如提问所言，ADC赛道越来越拥挤。我们知道，不同肿瘤表达靶点不同，部分肿瘤可表达多个靶点。 双抗药物的目的在于两点，第一，更好的抑制肿瘤生长。如部分肿瘤表达EGFR，而另一部分肿瘤表达HER3，单抗类药物只能杀伤部分肿瘤细胞，而双抗类药物可以做到覆盖多个靶点。另外，除了双抗ADC，目前三抗甚至四抗的ADC类药物也均在进行临床前的研发中。 第二，低剂量，高效率。若靶点覆盖度广，即使低剂量也可能达到有效的药物传递。我们知道，ADC类药物大多为混合物，其中往往含有未结合的裸抗，会与ADC竞争靶抗原，最终减少递送至靶细胞的化疗药物剂量。 上面也提到，我们这款EGFRxHER3双抗ADC药物的裸抗是SBI001，最终用药剂量2.5 mg/kg D1、D8 Q3W，也就是说3周5mg。但在今年ASCO会议中post discussion的另一项EGFRxHER3双抗ADC药物研究中，其剂量为16mg loading dose，也就是第1周16mg，后续9mg/周，3周的话就要用到34mg/kg。 因此，多靶点ADC药物在减少药物剂量的同时也减低了不良反应，优势比较显著。 Q4：虽然双抗ADC具有诸多优势，但作为一项新兴技术，要想做到疗效和安全性之间的完美平衡，您认为还需要突破哪些障碍？ 张力教授：众所周知，包括上文所讲到的百利天恒这款双抗ADC（BL-B01D1）药物在内，所有双抗药物均属于化疗药，主要不良反应是骨髓抑制。 首先，面临的挑战是如何克服不良反应毒性，尤其是血液学毒性。我们这项Ⅰ期研究的195例患者中，正是通过不同剂量的摸索，平衡血液学毒性和疗效后，最终选择2.5 mg/kg D1、D8 Q3W。其实，类似药物均面临这样的问题，如何找到最佳疗效和最安全剂量的完美平衡点、找到合适的治疗窗都非常重要。 其次，长期用药剂量的调整。未来，新药走进一线治疗后，长期用药剂量是否合适、维持剂量是否需要把微调等都需要进一步的摸索。因此，我们也期望，未来Ⅲ期临床试验的开展能够提供更多新的循证医学证据来解决这些问题。 专家简介 张力 教授 博士生导师、二级教授 中山大学肿瘤防治中心大内科主任、肺癌首席专家 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员 中国临床肿瘤学会常务理事 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主任委员 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委 广东省医学会临床研究学分会主任委员 广东省临床医学会精准医学分会主任委员 在肺癌和鼻咽癌等实体瘤的化学治疗、靶向治疗、多学科综合治疗以及晚期癌症的姑息治疗等领域有较高造诣。近年来在国际著名杂志如《柳叶刀》、《柳叶刀-肿瘤学》、《柳叶刀-呼吸医学》、《JCO》、《JAMA Oncology》、《肿瘤学年鉴》、《Nature Communications》、《JNCI》、等杂志发表SCI论著290余篇。国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家 、广东省医学领军人才、南粤百杰、第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者 
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ADC类药物优势明显
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