Kidney Int：突破性小分子药物c407治疗遗传性肾病综合症的初步结果

Podocin是肾小球足细胞的关键膜骨架蛋白，对维持完整的肾小球过滤功能至关重要。NPHS2基因编码的podocin发生突变是导致遗传性肾病综合症（NS）最常见的原因之一，特别是在欧洲儿童中。这些突变通常导致podocin蛋白错误折叠，不能正确定位到细胞膜上，从而引发早期且难以治愈的肾功能衰竭。最频繁出现的R138Q突变导致podocin滞留在内质网中。本研究的目的是探索一种小分子化合物c407，是否能够改善podocin R138Q的定位错误，并恢复其功能，为治疗NPHS2突变引起的NS提供新的治疗方案。

本研究采用了体外和体内模型来评估c407对podocin R138Q突变的治疗潜力。在体外部分，使用含有R138Q突变的人类患者podocyte细胞株来测试c407的效果。在体内部分，通过在小鼠中引入R138Q突变的可诱导敲入模型，来观察c407的药理作用。c407通过渗透微泵或口服给药，分别在疾病诱导前和诱导后两周进行治疗，以评估其对蛋白尿和肾脏组织病理变化的影响。

研究发现，c407可以显著纠正因R138Q突变导致的podocin的错误折叠和细胞内滞留问题。在体外细胞实验中，c407成功中断了podocin R138Q与中间丝蛋白keratin 8 (K8)的复合体，从而恢复了其正确的细胞膜定位。在体内小鼠模型中，c407的给药结果表明，无论是在疾病诱导前还是诱导后两周给药，都能有效地恢复蛋白尿和组织病理学的变化。这表明c407不仅能预防疾病的发展，也能在疾病发展后阶段通过药物干预实现病理状态的逆转。

小分子化合物c407治疗遗传性肾病综合症的实验研究设计与主要研究结果

研究首次证明，c407这种小分子药物具有通过纠正NPHS2基因突变podocin的功能障碍来治疗遗传性肾病综合症的潜力。这一发现不仅为遗传性肾病综合症的患者提供了新的治疗希望，也为其他由蛋白质错误折叠引起的疾病治疗开辟了新的研究方向。未来的研究将进一步验证c407的长期安全性和有效性，希望能将这一治疗策略从实验室转化到临床应用。

原始出处：

A small molecule chaperone rescues keratin-8 mediated trafficking of misfolded podocin to correct genetic Nephrotic Syndrome. Kidney Int. 2024 Apr;105(4):744-758. doi: 10.1016/j.kint.2023.11.006. Epub 2023 Nov 22. PMID: 37995908.