Sci Adv：多种癌症有望攻克！科学家发现药物治疗又一靶点！
2018-09-16 Paris,Zoe 转化医学网
自从研究人员发现了表观遗传和乳腺癌干细胞的联系后，对其在癌症方面的研究便愈来愈热，进展发面更像脱了缰的野马，不断取得突破，来自圣犹达儿童研究医院的遗传学家发现了癌症耐药的另一新靶点——mTORC3，这一发现为新的药物疗法提供了希望，有望可以克服这种耐药性，治疗癌症。
导 读
自从研究人员发现了表观遗传和乳腺癌干细胞的联系后，对其在癌症方面的研究便愈来愈热，进展发面更像脱了缰的野马，不断取得突破，来自圣犹达儿童研究医院的遗传学家发现了癌症耐药的另一新靶点——mTORC3，这一发现为新的药物疗法提供了希望，有望可以克服这种耐药性，治疗癌症。
mTOR——细胞生长调节剂
mTOR是人类蛋白质合成的“主要调控因子”，它能够帮助正常细胞感受营养状态，调控细胞生长与代谢。在人体内，mTOR是一种可帮助细胞对有利或不利环境作出应答的分子传感器。
在一般情况下，mTOR充当的是诱导细胞生长和分裂的基因的主调控因子。当机体处于饥饿状态时，mTOR会关闭合成蛋白质的大部分分子机器，以确保生物体能够保存能量。在癌症中，这一精细平衡被打破。mTOR蛋白出现异常，发送信号促使肿瘤细胞增长、分裂、转移及侵袭新的健康组织。
神药雷帕霉素（rapalogs）的设计也是试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长。然而，大多数类似药物对癌症的作用有限，因为肿瘤细胞会逐渐对这些药物产生耐药性，最终失去抗癌活性，这是分子靶向癌症疗法一个普遍的问题。
EYV7——新靶点的发现
之前已有研究表明mTOR酶通过嵌入两种蛋白质复合物（称为mTORC1和mTORC2）而使其控制异常信号通路的传导。 然而，Grosveld实验室进行的一次机会性试验中，该研究小组发现，在急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，小儿实体瘤中，ETV7都出现了过度表达。
也就是说，EVT7是这些治疗这些癌症的一个新的靶点。在此之后，他们进行了细胞培养测试，发现ETV7过度活跃加速了癌细胞生长。事实上，之前便有报道表明ETV7在肝癌的过量代表蛋白中占前10％。
但奇怪的是，ETV7并不是mTORC1或mTORC2的一部分。ETV7引导的是一个截然不同的复合物的组装——mTORC3。而mTORC3的独特之处在于，它缺乏其他两个复合物所特有的成分。同样，研究人员还发现其他的复合体缺乏ETV7。最重要的是，研究表明mTORC3显示出完全的雷帕霉素抗性。
研究人员发现，在雷帕霉素耐药肿瘤细胞中消除ETV7便会使它们对雷帕霉素敏感。在一项关于小鼠肌肉肿瘤模型的研究中，研究人员发现mTORC3的产生加速了肿瘤的形成，并使肿瘤更具侵袭性。研究人员称mTORC3的发现是mTOR研究中的一个“范式转变”，该研究“为抗癌药物开发确定了一个新的靶点”。
格罗斯维尔德表示，“这个新的综合体没有出现在任何人的雷达屏幕上，尽管mTOR复合体在过去的25年有很多类似的研究，但这个新的复合体从未被发现。我们已经为mTORC3的存在制定了可靠的数据，现在，我们正在努力分离和识别这个复杂的组成部分。
”未来的研究还将通过干扰ETV7来寻找专门抑制mTORC3的药物。当与药物联合使用阻断mTORC1和mTORC2时，这种疗法可以使广泛的癌症对罗培酮敏感。
原始出处：Franklin C. Harwood, Ramon I. Klein Geltink, Brendan P. O’Hara, et al. ETV7 is an essential component of a rapamycin-insensitive mTOR complex in cancer. Sci Adv. 12 Sep 2018
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