真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验的比较
2014-08-18 lily13947 lily13947
由于随机对照试验（RCT）在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来真实世界研究（real world research, RWR）引起了医务工作者的关注。在此对RWR与RCT、单病例随机对照试验（number of one randomized controlled trial, NORCT）之间的关系作一比较。并对蓝鱼老师热情提供相关资料文献表示感谢。RWR起源于实用性临床试验，属于
由于随机对照试验（RCT）在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来真实世界研究（real world research, RWR）引起了医务工作者的关注。在此对RWR与RCT、单病例随机对照试验（number of one randomized controlled trial, NORCT）之间的关系作一比较。并对蓝鱼老师热情提供相关资料文献表示感谢。
RWR起源于实用性临床试验，属于药物 流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意 义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。RWR涵盖的范围较RCT更广，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的研究。 RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。
RWR与RCT的比较：
1、临床研究时期与研究目标：RCT关注的是效力研究（efficacy trials）,RWR关注效果研究（effectiveness trials）。
2、研究时间及设计方案以：RCT研究时间通常较短，以试验性方法为主，类试验为辅；RWR一般进行较长观察的临床观察和随访，对健康结局有较好的评价，并根据不同的研究目标和内容选择设计方案。
3、研究质量控制手段：高质量的RCT要求在厂家过程中采用随机分配、盲法、标准化治疗，有时甚至需要使用安慰剂，通过上述措施，可以对已知、未知的或 未观察到的混杂因素进行调整，这是突出优势。但也可能产生三方面的弊端。一是限制结果的外推应用，在RCT中，如果多数患者因无法随机接受干预治疗而排 除，那得到的结果也仅适用于与类似RCT中符合入选标准的病患；二是影响结果的可行性；三是不符合临床实际。而RWR的设计思路与之相反，患者对诊疗的选 择完全取决于病情和自己意愿，是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠，但也由 于“开放”产生了明显的观察者偏倚。
4、研究纳入和排除标准：RCT通常是在严格的纳入和排除标准下入选研究对象，年龄宽泛。一般排除 特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例，强调的是标准化样本人群，即纳入同质患病人群。这种高度选择限制了许多RCT结果的应用。这些研究中所包含的 病患往往与全体患病人群不同，不能代表日常医疗中遇到患者的真实情况，导致RCT所获得的疗效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真实性有一定局限性。 Meta分析虽可累计病患的数量，但它基于RCT研究，无法解决研究人群与目标人群存在差异的问题。相比之下，RWR采用较宽泛纳入标准和较少的排除标 准，获得一组与试验结果外推人群保持一致的受试者，大大减少了选择性偏倚。
5、样本量和代表性：即使最完美设计和实施的研究也可能由于样本 量过小而不能准确回答研究的问题。同理，如果一个研究效力低的试验未发现其差异有统计学意义，则无法确定是否两种治疗确无差异，还是由于样本量小使结果产 生偏差。所以，对于RCT和RWR来说，样本量都是考察结果真实性的重要指标。
6、干预情况：RWR强调真实的治疗，RCT强调标准化的治疗。
7、结局测量指标与数据采集、管理及统计分析方法：RCT的结局测量多以一个或者一些特定病症或体征为评价目标，而RWR结局测量多采用有广泛临床意义 的指标，如病死率、复发率、伤残程度、生活质量等，因此更具临床实用价值；二者都强调应严格控制数据采集、管理和分析过程，所采用的统计学方法学方法基本 相同，如卡方检验、Fisher检验、log-rank检验、ROC曲线、Kaplan-Meier生存曲线。
8、伦理学问题：这是 RCT的核心，贯穿于研究始终，需要经过临床伦理审查及受试者的知情同意。RCT在实施过程中可能涉及多方面的伦理问题。按照伦理学要求，为避免受试者长 期接受疗效较差的治疗，绝大多数RCT的持续时间都较短；同样，按受试者损害最小化的原则，为避免过多的受试者接受可能疗效较差的治疗或发生不良反应，充 分保证受试者的权益，伦理学要求在进行RCT前计算样本量，确定具有检验效能和得出良好可信度估计值的最小样本量。同RCT，RWR也必须遵守医学伦理学 之规定，需试者知情同意，并通过伦理委员会审查，但这是在患者知情选择下进行的，受试者不会接受没有任何效能的治疗，更易满足伦理学要求；且RWR是对真 实的临床情况进行“汇总分析”，不存在干预等问题，故伦理学原则不会对研究时间、样本量等因素产竽制约。
9、局限性：结论外推性较差是制约RCT的重要原因，RWR虽很大程度上克服了该问题，但由于巨大的样本量，使开展RWR的成本相对昂贵，庞大数据的收集整理增大了工作难度。使用注册表分析时也可能存在潜在编码错误和数据丢失的问题。
RWR与单病例随机对照试验比较：
单病例随机对照试验是对传统RCT方法的革新，故RWR有别于RCT之处，也多有别于单病例随机对照试验。但由于采用单病例研究获得RCT研究无法替代 的患者人群治疗措施，二者又有明显不同。与RCT相比，单病例随机对照试验采用单病例，随机分配的对象是干预措施，而不是受试者。与RWR相比，单病例随 机对照试验针对某个或某些临床特征病例，应用最少的样本量，短时间内作出治疗决策，花费较少人财物力，多适合于一些慢性病及病重、多并发症的研究。可以说 单病例随机对照试验对一些特殊病例更易在短期内获得结果，是RCT结果的良好补充，也是一定条件下最经济的RWR。
“真实世界研究”属于药 物流行病学范畴。药物流行病学是研究广大人群的药物利用、药物效用分布及其决定因素以促进合理用药的学科，是临床药理学、临床流行病学与药事管理学交叉产 生的一门新兴学科，其工作重点是深入广泛地监测药物不良反应。而现在国际上有关药物流行病学最新的研究方法是真实世界研究。这个研究由药品不良反应监测及 药物流行病学研究发展而来，其宗旨是考察真正的用药人群。真实世界研究与药物临床试验有很大的区别。药物临床试验要制定详细的患者入组排除标准， 比如具体限制患者的年龄和疾病病种，多数病人病情不复杂，对合并用药也要严格限制。而药品获批上市后使用者就没有了严格的年龄限制，每个病人的疾病和服用 的药品千差万别。真实世界研究关注的是药品上市后患者真实的用药情况，对临床用药不干预，只观察和记录。在病例收集和建立数据库的基础上进行整体分析和评 价，发现药物的慢性及潜伏的反应及罕见的不良事件，在验证一般疗效的同时发现药物新的适应症。
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就我目前所知，循证医学的证据级别设计中并没有专门提到类似的情况。但无论如何，对于高级别的证据而言，RCT是必须的。这里指的RCT并不意味着不能是真实世界的研究，实用性RCT毕竟也是RCT的一个类型，真实世界研究的证据强度最终还是取决于研究本身的设计。
但这里存在一个问题，一个RCT当然可以提供一个高级别的证据，但要应用于临床需要明确到底能够为谁提供证据。提出这个说法是因为实用性RCT（尤其是国内中医领域的一些方案研究）可能针对的不是一个具体的干预（比如药物），而是一组干预或是一个治疗方案。最终的结果可能能够证明某个方案有效，但具体是方案中的哪一部分起效，却无法回答（更无法证明是协同作用）。这样，即便完成了一个RCT，却只能得到一个笼统的结论，无法为具体的临床实践提供证据支持。
从这一点上，实用性RCT虽然更加能够体现干预在现实中的效果，也确实是一个有力的证据，但有时候无法成为一个力量集中的证据。
此外，从效力和效果的关系上看来。针对一个具体的干预，我们可能在验证性RCT证实其良好效力，但在实用性RCT中发现其实临床效果并不理想。但很难想象一个在验证性RCT中没有发现良好效力的干预，能够在实用性RCT中体现良好效果。实用性RCT帮中医解决的问题只是那些技术上无法实现严格的验证性RCT的治疗有了一个可行可信的评价方案，但实际上这种评价的敏感度并不高，很有可能导致更多的假阴性结果的出现。这对中医临床研究并不十分有利。
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在我看来，所谓真实世界研究与RCT，或者实用性RCT与验证性RCT，有着完全不同的研究目的和适用范围，所以其实两者并不是对立或发展的关系。
无论如何，效力（efficacy）和效果（effectiveness）不可兼得，这是没有办法的事情。这几年中医提实用性RCT和真实世界研究比较多，但我个人以为也不宜偏颇。采用何种设计，取决于研究目的。新药上市的II、III期毫无疑问还是应该更多的关注效力，IV期或者科学研究，可以更多的采用实用性RCT关注效果。但无论如何，即便是采用后者，充分的偏倚控制和分析是必须的吗，否则就谈不上科学性了。
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初步映像来看。RWR从研究的实施评价方法类似于队列研究~
估计，证据强度和队列研究相当。
就个人来看，RWR的前景恐怕不大看好额，目前看起来这个实施起来，困难重重啊，主要是经济效益。
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