JCI:大环内酯类选择性抑制突变体KCNJ5钾通道引起醛固酮腺瘤
2017-06-13 Yara MedSci原创
研究人员开发了一个高通量筛选方法，用于拯救KCNJ5MUT诱导的致死性，并确定了一系列有功能的大环内酯类抗生素，包括有效抑制KCNJ5MUT而不是KCNJ5WT的罗红霉素
产生醛固酮的腺瘤（APAs）是肾上腺的良性肿瘤，该病会产生保留盐的类固醇激素醛固酮，并在全世界造成数百万例严重高血压病例。在肾上腺皮质细胞中的2个体细胞突变中的任一种钾通道KCNJ5（G151R和L168R，以下简称KCNJ5MUT）占全球APA的一半。这些突变改变了通道选择性，由于允许异常的Na +电导，导致膜去极化，钙流入，进而导致醛固酮产生和细胞增殖。因为APA诊断需要一个难以进行的侵入性手术，所以患者通常为未被诊断和治疗不足。KCNJ5MUT的抑制剂可以对携带KCNJ5突变的APAs进行非侵入性诊断和治疗。
最近，研究人员开发了一个高通量筛选方法，用于拯救KCNJ5MUT诱导的致死性，并确定了一系列有功能的大环内酯类抗生素，包括有效抑制KCNJ5MUT而不是KCNJ5WT的罗红霉素。电生理学证明直接KCNJ5MUT被抑制。在人醛固酮生成肾上腺皮质癌细胞系中，罗红霉素抑制KCNJ5MUT诱导的CYP11B2诱导（编码醛固酮合酶）表达和醛固酮生成。大环内酯类的进一步研究表明，KCNJ5MUT同样被选择性地抑制了idremcinal，idremcinal是一种大环内酯促胃动素受体激动剂，是缺乏抗生素或动力活性的合成大环内酯衍生物。因此，大环内酯衍生的选择性KCNJ5MUT抑制剂有潜力促进携带KCNJ5MUT的APAs的诊断和治疗。
原文出处：
Ute I. Scholl. et al. Macrolides selectively inhibit mutant KCNJ5 potassium channels that cause aldosterone-producing adenoma. J CLIN INVEST. 2017.
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