Science：心脏疤痕组织中的成纤维细胞直接调节心脏兴奋性和心律失常发生

在美国，每年有超过 350,000 名以前没有心脏病症状的人死于心源性猝死，大多数情况下，根本原因是心律失常。 虽然心脏中疤痕组织的数量与发生心律失常的可能性之间存在很强的相关性，但疤痕组织中的成纤维细胞是否直接与心肌细胞通讯以促进心律失常尚不清楚。

人和啮齿动物受伤的心脏在受伤后都没有再生的能力。因此，心脏治愈伤口的唯一方法就是在受伤部位建立疤痕组织。在心肌梗死告示原因导致心脏损伤后，死亡的心肌被疤痕组织取代。这些疤痕组织中有大量的成纤维细胞。成纤维细胞可以与肌细胞电耦合，成纤维细胞膜电位的变化可以导致肌细胞兴奋性，这表明疤痕组织中的成纤维细胞-肌细胞耦合可能是心律失常发生的原因。 然而，肌细胞和成纤维细胞电耦合的生理相关性及其对体内心脏兴奋性的影响尚未得到证实。

来自UCLA的中国学者王毅洁，通过对小鼠进行了基因改造，使其仅在心脏成纤维细胞中表达光遗传学阳离子通道 ChR2 (H134R)。 心肌梗塞后，疤痕组织的光刺激引起器官范围的心脏兴奋并诱发这些动物的心律失常。 通过实验方法补充计算模型，我们发现间隙连接和触觉耦合以协同但功能冗余的方式兴奋与成纤维细胞耦合的肌细胞。

在心脏疤痕组织中，心肌细胞被心脏成纤维细胞包围，并且经常与心脏成纤维细胞紧密接触。 “几十年来，科学家们一直想知道心脏成纤维细胞是否是电被动的，只是形成疤痕组织，或者是否通过与心肌细胞密切接触，直接增加了心肌细胞的兴奋性，并促进了体内危及生命的心律失常，”博士说。 Arjun Deb 是大卫·格芬医学院的资深作者、医学教授和加州大学洛杉矶分校心血管主题主任。

由 Deb 博士实验室的博士后研究员王毅洁领导的一项新研究表明，疤痕组织内的心脏成纤维细胞与心肌细胞强有力地沟通，以促进电兴奋性并产生心律失常。

研究人员仅对小鼠心脏中的成纤维细胞进行基因改造，使其表达光敏离子通道（也称为光遗传学通道），从而导致成纤维细胞在暴露于闪光时受到电激发。 研究人员用闪光灯照射心脏的疤痕组织，观察到心率和节律可以通过疤痕组织的照射频率来控制。 在停止照射疤痕组织后，相当一部分动物立即出现危及生命的节律紊乱。

Deb 博士说：“结果令人震惊，表明成纤维细胞在调节心脏传导方面发挥着比我们之前认识到的更大、更直接的作用。” 干细胞研究中心。

研究小组还发现了成纤维细胞-肌细胞通讯的新机制。 研究小组发现，以前被认为将成纤维细胞附着到肌细胞上的连接蛋白蛋白对于成纤维细胞与肌细胞的通讯是可有可无的，而是成纤维细胞产生的电场刺激了肌细胞产生心律失常。

该研究具有临床意义。 目前治疗疤痕组织相关心律失常的疗法是心脏消融，其破坏疤痕组织区域的肌细胞以使疤痕均质化并降低疤痕组织的兴奋性。 消融非常有效，但 50% 的患者在一年内会复发。 Deb 博士说，通过破坏疤痕内的肌细胞进行消融会增加成纤维细胞数量和纤维化，他们的工作表明成纤维细胞与肌细胞通讯的新焦点可能会导致新的心律失常。

研究人员的下一步是进一步了解成纤维细胞和肌细胞如何沟通，并制定针对这种机制的治疗策略，用于未来心源性猝死的治疗。 Deb 博士还表示，这些发现也可以广泛适用于神经系统，以及关于非兴奋性细胞对神经元兴奋性的直接影响的类似问题仍未得到解答。

“这是一项团队科学努力”，黛布博士说。 来自加州大学洛杉矶分校的 Bennett Novitch 博士、Matteo Pellegrini、Zhilin Qu、Riccardo Olcese 以及宋震博士（中国鹏城实验室）和马飞扬博士（西北大学）是教职合作者，与他们的实习生一起是共同作者 在纸上。

同期编辑Yevgeniya Nusinovich发了如下评论：

在心脏病发作等心脏损伤后，受损的心脏组织会被由成纤维细胞组成的疤痕组织所取代，而成纤维细胞被认为是电惰性的。 然而，最近的研究表明，成纤维细胞可以与心肌细胞电耦合。 Wang 等人利用光遗传学。 证实疤痕成纤维细胞确实与心肌细胞偶联，并确定了发生这种情况的两种机制（参见 Camelliti 和 Stuckey 的观点）。 如前所述，其中一种机制涉及间隙连接，但另一种机制是涉及跨连接裂隙的细胞去极化的触觉机制，并且这些机制在功能上是多余的。 目前对疤痕相关心律失常的治疗会产生额外的疤痕，考虑到心律失常恶化的风险，可能需要重新评估。

原始出处：

Wang Y, Li Q, Tao B, Angelini M, Ramadoss S, Sun B, Wang P, Krokhaleva Y, Ma F, Gu Y, Espinoza A, Yamauchi K, Pellegrini M, Novitch B, Olcese R, Qu Z, Song Z, Deb A. Fibroblasts in heart scar tissue directly regulate cardiac excitability and arrhythmogenesis.Science. 2023 Sep 29;381(6665):1480-1487. doi: 10.1126/science.adh9925