绝经后女性血脂异常管理的中国专家共识
2014-06-17 中国医师协会心血管内科医师分会女医师工作委员会、中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组 中华心血管病杂志
绝经后女性动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的多种危险因素增加，是ASCVD的高风险人群。Framingham心脏研究显示，虽然年轻女性ASCVD风险低于男性，但女性绝经后ASCVD的发病率迅速增加，与同龄非绝经女性相比，冠心病发生率增加2-3倍。 女性绝经后，血脂异常的发生率明显上升，我国50岁以上女性总
绝经后女性动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的多种危险因素增加，是ASCVD的高风险人群。Framingham心脏研究显示，虽然年轻女性ASCVD风险低于男性，但女性绝经后ASCVD的发病率迅速增加，与同龄非绝经女性相比，冠心病发生率增加2-3倍。
女性绝经后，血脂异常的发生率明显上升，我国50岁以上女性总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著高于同龄男性。国内外血脂异常管理指南均将绝经后女性列为重点管理人群。目前，中国人群血脂异常知晓率、治疗率和达标率严重不足，女性高胆固醇血症（TC≥6.22 mmol/L）的知晓率、治疗率和控制率均低于男性。
为了促进我国绝经后女性的血脂异常管理，有效降低绝经后女性ASCVD的风险，借鉴国内外血脂异常管理指南，由中国医师协会心血管内科医师分会女医师工作委员会和中华医学会心血管病分会女性心脏健康学组的相关专家共同制定此共识。
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一、绝经后女性ASCVD流行病学
ASCVD是威胁我国女性健康的重要疾病，是导致女性死亡的首位原因。
据《中国卫生统计年鉴2011》报告，2000年我国女性心脑血管病死亡率，城市居民为226.69/10万，农村居民180.79/10万，占总死亡构成比，城市女性为41.13%，农村女性为32.32%；2010年我国女性心脑血管病死亡率，城市居民为235.58/10万，农村居民为238.44/10万，心脑血管病死亡占总死亡构成比，城市女性为44.27%，高于男性的38.80%；农村女性为45.31%，高于男性的38.36%。
2011年我国部分市县女性心脑血管病死亡率487.29/10万，城市女性242.14/10万，农村女性245.15/10万，占总死亡构成比，城市女性为45.01%，农村女性为41.25%。
近年来，冠心病死亡率持续增加，与2002年相比，2010年城市冠心病死亡率为86.34/10万，增加了118%，农村冠心病死亡率为69.24/10万，增加了151%，其中女性急性心肌梗死死亡率，城市居民为33.63/10万，农村居民为39.15/10万。
冠心病死亡率随年龄增加而增加，尤其是绝经后女性冠心病死亡率快速增加。与55-59岁女性年龄组相比，60-64岁年龄组冠心病死亡率成倍增加，城市女性增加了147.2%，农村女性增加了117.3%。
绝经后女性心血管病死亡率的增加与危险因素的不良变化趋势密切相关。高胆固醇血症是ASCVD最重要的危险因素。包括中国在内的全球52个国家参加的INTERHEART研究显示：血脂异常是心血管病重要的危险因素，49.2%的心肌梗死与其相关，而女性血脂异常与心肌梗死的关联强度大于男性（OR值分别为4.42和3.76）。
二、绝经后女性血脂谱特点
我国心血管病流行病学多中心合作研究显示，在9组35-59岁中年人群中，女性高胆固醇血症（≥5.20mmol/L）患病率1980年为19.2%，1990年上升到27.1%，10年间增加41%：1998年达到31.7%，比1980年增加65%，比1990年增加17%。
绝经可影响脂蛋白类型和血脂水平。绝经前女性的LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、载脂蛋白B（apoB）和甘油三酯（TG）水平低于男性，但绝经后增高。
2002年中国居民营养和健康状况调查及2010年中国慢性病监测调查结果显示，TC平均水平和高胆固醇血症（TC≥6.22 mmol/L）患病率在45岁前男性高于女性，45岁以后女性高于男性，女性绝经后高胆固醇血症患病率明显增加。
各年龄段女性的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平均高于男性，绝经后HDL-C水平比绝经前轻度降低。LDL-C水平升高和HDL-C水平降低与女性在绝经后ASCVD风险增加密切相关。
绝经后女性血脂异常表现为TC、LDL-C、VLDL-C、apoB、TG升高，HDL-C轻度降低，其血脂谱的改变与雌激素水平降低有关。研究显示，卵巢功能早衰者（中位年龄31岁）TC和LDL-C水平显著增高，HDL-C水平则显著降低，与自然绝经者（中位年龄52岁）的TC、LDL-C和HDL-C水平相似。
三、绝经后女性ASCVD风险评估
对于绝经后女性心血管疾病的干预需要先评价ASCVD的综合风险，并根据ASCVD的风险分层决定干预强度。
2007年《中国成人血脂异常防治指南》建议按照有无冠心病及其等危症、有无高血压及其他心血管危险因素、结合血脂水平综合评估ASCVD的发病危险（表1）。
2013国际动脉粥样硬化学会（International Atherosclerosis Societv，IAS）血脂异常诊治建议提出长期风险分级优于短期风险分级，建议根据终生危险评估指导一级预防，对LDL-C进行长期临床干预。
2013美国心脏协会和美国心血管病学学会（AHA/ACC）血脂指南强调他汀类药物治疗可使女性和男性同样获益，推荐ASCVD、原发性LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dl）、年龄40-75岁且LDL-C在1.8-4.9 mmol/L（70-189 mg/dl）的糖尿病患者、无ASCVD或糖尿病但10年心血管风险>7.5%的患者使用他汀类药物。
绝经后女性常存在更多潜在危险因素，如不良生活方式、体力活动减少、抑郁、肥胖或超重、代谢综合征和糖尿病等，心血管风险容易被低估，应成为一级预防的重点人群。
四、调脂药物治疗的临床证据
多个大规模RCT证实他汀类药物显著降低ASCVD患病率和死亡率，大量证据表明他汀类药物延缓或逆转动脉粥样硬化病变进展。目前，尚无专门评估他汀类药物对绝经后女性心血管预后影响的研究。
2012年《美国心脏病学学会杂志》发表的荟萃分析入选18个有性别及相关预后信息的他汀类药物RCT，涉及141235例患者，平均年龄62.7岁，其中女性40275例。
结果显示，他汀类药物显著减少女性心血管事件（二级预防：RR=0.78，95%CI 0.75-0.80，P<0.001；一级预防：RR=0.85，95% CI 0.75-0.98，P=0.021），并降低全因死亡；他汀类治疗获益无性别差异（P=0.184）。
他汀类药物用于女性心血管病的荟萃分析入选7项有性别及相关预后信息的他汀一级预防研究，涉及21963例女性患者，平均年龄62.5岁；结果显示，女性冠状动脉事件显著降低（RR=0.78，95%CI 0.64-0.96，P=0.02），但未能降低全因死亡（RR=0.90，95%CI 0.60-1.35，P=0.61）。
JUPITER研究入选了17802例LDL-C正常（<3.4 mmol/L）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）升高（>2.0 mg/L）、无明显心血管病的受试者，随机分为瑞舒伐他汀治疗组（20 mg/d）和安慰剂对照组；随访2年的结果表明，瑞舒伐他汀组LDL-C和hs-CRP水平分别降低了50%和37%，瑞舒伐他汀显著降低了包括心血管病死亡、心肌梗死、卒中、血管重建、不稳定性心绞痛患者住院率等联合终点事件的发生率。
JUPITER试验中6801位女性数据分析显示，瑞舒伐他汀治疗使主要终点相关风险（复合性心肌梗死、卒中、血运重建、因不稳定性心绞痛住院、心原性死亡）降低46%，血运重建减少76%。
MEGA研究是日本女性使用普伐他汀的一级预防研究，入选5356例TC增高（5.7-7.0 mmol/L）无冠心病和卒中史的女性，5年随访结果显示：普伐他汀10-20 mg/d较单纯饮食控制使心血管事件发生率降低26%-37%；≥60岁的女性获益更大，冠心病风险降低45%，冠心病合并卒中风险降低50%，卒中风险降低64%。
贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂等缺乏使患者获益的大规模临床试验证据。ACCORD研究将5518例心血管高危的2型糖尿病患者随机分为辛伐他汀+非诺贝特治疗组（非诺贝特组）和辛伐他汀+安慰剂组（安慰剂组），研究主要终点为首次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管事件死亡。
平均随访4.7年，结果显示2组主要终点事件发生率及次要终点发生率差异无统计学意义。亚组分析显示，联合治疗可能使高TG和低HDL-C的患者获益（P=0.057），可能对男性有益，对女性有害。
FIELD研究在2型糖尿病患者（22%患者合并冠心病）中使用非诺贝特200 mg/d治疗，未降低心血管事件的风险；但在TG≥2.3 mmol/L+低HDL-C[<1.03 mmol/L（男性）或<1.29 mmol/L（女性）]中，心血管事件相关风险降低27%，其中女性较男性有更多获益（18%比7%）。
HPS2-THRIVE研究入选25673例心血管高危患者，平均年龄（64.9±7.5）岁，其中包括10932例中国患者及8299例2型糖尿病患者。受试者均接受辛伐他汀40 mg/d治疗，必要时加用依折麦布，使TC达标，然后随机分组给予2 g/d缓释型烟酸+40 mg拉罗皮仑或安慰剂。
结果显示，缓释烟酸+拉罗匹仑治疗组与安慰剂组间主要心血管事件（冠心病死亡、非致命性心肌梗死、卒中或血运重建）风险无明显差异，而联合治疗组严重不良事件明显增加，如糖尿病并发症、初发糖尿病、肌病及相关症状、感染、出血等均显著增加，因不良反应中断治疗的比例也明显增加。其中，中国人肌病的发生率约为欧洲人的10倍。
五、绝经后女性血脂干预目标
血脂异常治疗的主要目的是防治ASCVD，应根据绝经后女性ASCVD发病风险及血脂异常情况决定治疗目标。《中国成人血脂异常防治指南》推荐绝经后女性每年检测1次空腹血脂，包括TC、TG、LDL-C和HDL-C。
ASCVD发病和死亡风险随着LDL-C水平降低而降低，LDL-C是血脂干预的首要目标；非HDL-C对预测ASCVD风险比单独使用LDL-C更全面，具有重要价值，为次要治疗目标；在经济欠发达地区和农村，TC也可作为LDL-C的替代指标。
绝经后女性应根据ASCVD风险确定LDL-C、非HDL-C或TC治疗目标水平（表2）。对于ASCVD高风险及极高风险的绝经后女性，LDL-C水平应<1.8 mmol/L（70 mg/dl）和非HDL-C水平应<2.6 mmol/L（100 mg/dl）。女性HDL-C理想水平≥1.3 mmol/L（50 mg/dl），由于缺乏干预HDL-C降低ASCVD风险的临床研究证据，不推荐将HDL-C作为干预目标。
2013年IAS血脂异常诊治建议推荐一级预防理想目标为LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dl），非HDL-C<3.4mmol/L（130 mg/dl）；二级预防目标为LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl），非HDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dl）；女性应接受与男性相似的治疗。
建议人群风险相对较低的国家或其他危险因素的个体，也可采用较宽松的干预目标，即接近理想目标值，LDL-C 2.6-3.3 mmol/L（100-129 mg/dl）或非HDL-C 3.4-4.1mmol/L（130-159 mg/dl）。
2013 AHA/ACC血脂指南不再推荐LDL-C及非HDL-C治疗目标值，而推荐不同获益人群使用不同强度他汀的治疗方案，推荐根据10年ASCVD事件风险决定使用他汀的强度并监测血脂水平，评估治疗的依从性。
理想的血清TG水平<1.7 mmol/L（150 mg/dl），而绝经后女性的TG水平常高于理想水平。TG水平轻中度升高[2.26-5.63 mmol/L（200-500 mg/dl）]时，LDL-C为主要治疗目标；TG水平重度升高[>5.65 mmol/L（500 mg/dl）]时应首先降低TG水平以降低急性胰腺炎的风险。
六、绝经后女性血脂异常的干预措施
建议通过改善生活方式及使用调脂药物达到理想血脂水平。2013年AHA/ACC血脂指南建议，鉴于45-75岁女性心血管风险增加，对于LDL-C水平增高者，推荐服用他汀类药物预防ASCVD，但缺乏大规模的RCT研究证据。
（一）治疗性的生活方式改变
1.戒烟：不吸烟、避免吸二手烟，可使用尼古丁替代或戒烟药物治疗。
2.调整饮食结构：增加多种水果、蔬菜摄入，选择全谷物或高纤维食物，每周至少吃2次鱼，限制饱和脂肪酸（<总热量的7%）、反式不饱和脂肪酸、胆固醇（<300 mg/d）、酒精（<15 g/d）、盐（<6 g/d）及糖（包括含糖饮料）的摄入。
3.保持理想体质量或减重：通过运动、控制饮食及行为训练维持或减轻体质量，保持体质指数≤24kg/m2，腰围<80cm。
4.运动：每周至少坚持150 min中等强度的有氧运动，如走路、慢跑、骑车、游泳、跳舞等。绝经后女性应每周至少进行2次肌肉张力锻炼。需减重的女性，建议每天进行60-90 min中等强度的体力活动。
（二）调脂药物治疗
他汀类是最常用的唯一有RCT证据的调脂药物，其他调脂药物包括贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、n-3不饱和脂肪酸，必要时可作为他汀类药物联合用药的选择。
他汀类药物主要通过降低LDL-C防治ASCVD，是首选的调脂治疗药物。同时，具有降低TG、轻度升高HDL-C的作用。
贝特类和烟酸类主要降低TG并升高HDL-C、轻度降低TC和LDL-C，可用于以TG升高为主的混合型高脂血症。
综上，现有临床证据支持他汀类药物用于绝经后女性ASCVD二级预防及高危人群的一级预防。
建议高龄、低体质量（<60 kg）的女性、合并多系统疾病或合用多种药物、甲状腺功能低下的患者，首先应进行生活方式治疗，避免使用大剂量他汀类药物，并在使用过程中加强监测，以预防发生他汀相关的肌病及其他不良反应。
对于ASCVD的低风险人群，应权衡风险与获益，谨慎使用他汀进行一级预防，避免他汀类药物滥用。应用他汀类药物使血脂达标后，应坚持长期用药，可根据血脂水平调整剂量，如无特殊原因不应停药，停药可使心血管事件明显增加。
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