Lancet Diabetes Endocrinology：低级别局部肾上腺皮质癌的米托坦辅助治疗与监测

肾上腺皮质癌是一种罕见的肿瘤，几乎没有治疗选择。手术被认为是非转移性肾上腺皮质癌的最佳治疗方法；然而，回顾性研究报告称，多达40-70%的肾上腺皮质癌即使在完全切除后最终复发。该疾病的罕见性、缺乏有前途的分子靶点以及用于实施治疗策略的稀缺资源阻碍了肾上腺皮质癌医学治疗的进展。

根据这一证据，开发有效的辅助治疗是一项未满足的临床需求。50多年前，手术后辅助线毒疗被引入临床实践。然而，相关文献充满了小型的回顾性观察研究，结果相互矛盾。在缺乏随机试验的数据的情况下，有利于辅助线毒烷的最佳证据来自一项观察研究，其中我们试图通过比较遵循每个中心的当地治疗政策而不是基于患者特征的两种管理策略（米托坦治疗与仅监测）来尽量减少混淆和偏见。

2023年8月21日发表在Lancet Diabetes Endocrinology的文章，以及随后关于在大多数患者中使用佐剂丝裂端的国际指南的建议之后，专家中心越来越多地采用9种丝裂端。虽然正式需要进行随机试验来建立与治疗相关的临床益处，但仅将复发风险高的患者分配到监测被认为是不道德的。因此，ADIUVO研究旨在评估与被认为具有低至中等复发风险的肾上腺皮质癌患者在完全切除肿瘤后单独监测相比，辅助米托坦的疗效和安全性。

在这个亚组患者中，治疗被认为比复发风险高的患者更具争议。纳入标准是基于以下假设，即患者的复发风险可以根据增殖率，Ki67水平在10%之间最好区分低风险患者和高风险患者。鉴于招募速度缓慢和拒绝随机化的患者数量，一项前瞻性观察研究招募符合干预研究但未随机分配的患者，并行进行随机试验。

ADIUVO是在7个国家的23个中心进行的多中心、开放标签、平行、随机的第三阶段试验。18岁或以上患有肾上腺皮质癌且复发风险低至中等风险（R0、I-III期和Ki67≤10%）的患者每天随机分配两到三次辅助口服丝胺（剂量由当地研究人员调整，目标是达到并保持14-20毫克/升的血浆米托坦浓度）2年或单独监测。14个符合ADIUVO试验资格标准的研究中心拒绝随机化并同意通过欧洲肾上腺肿瘤肾上腺皮质癌登记网络收集数据的所有连续患者都前瞻性地纳入ADIUVO观察研究中。

主要终点是无复发生存，定义为从随机化到任何原因（以先发生者为准）复发或死亡的第一个放射证据的时间，根据治疗意向在所有随机分配的患者中评估。总生存率定义为从随机化之日到任何原因死亡之日的时间，是根据所有随机分配的患者进行治疗意图分析的次要终点。对所有坚持指定方案的患者的安全性进行了评估，该方案的定义是米托坦组中至少服用一片丝裂丁，在监测组中完全不服用丝裂丁。

研究结果显示，在2008年10月23日至2018年12月27日期间，45名患者被随机分配到丝裂丁，46名患者被随机分配到单独监测。由于该研究过早中止，报告了5年无复发和总体生存率，而不是协议中定义的无复发和总体生存率。米托坦组的5年无复发生存率为79%（95%CI 6794），监测组为75%（63-90）（危险比0·74[95%CI 0·30-1·85]）。

有意治疗的人群中的生存

线粒体组的两人和监控组的五人死亡，5年总生存率没有显著差异（线粒体组为95%[95%CI 89-100]，监控组为86%[74-100]）。所有42名接受丝田烷的患者都有不良事件，8名（19%）停止了治疗。没有4级不良事件或与治疗相关的死亡。

综上所述，ADIUVO的发现没有提供足够的丝裂治疗疗效的证据，并表明积极监测是低级、局部肾上腺皮质癌患者最合适的概念。ADIUVO表示，可以避免复杂而有毒的治疗，并且可以简化该群体的管理，提高生活质量和降低成本。然而，ADIUVO试验的结果不应推广到复发率标准或高风险的肾上腺皮质癌患者，对他们来说，辅助丝裂治疗仍应被视为标准护理。

原始出处

Terzolo M, Fassnacht M, Perotti P, Libé R, Kastelan D, Lacroix A, Arlt W, Haak HR, Loli P, Decoudier B, Lasolle H, Quinkler M, Haissaguerre M, Chabre O, Caron P, Stigliano A, Giordano R, Zatelli MC, Bancos I, Fragoso MCBV, Canu L, Luconi M, Puglisi S, Basile V, Reimondo G, Kroiss M, Megerle F, Hahner S, Kimpel O, Dusek T, Nölting S, Bourdeau I, Chortis V, Ettaieb MH, Cosentini D, Grisanti S, Baudin E, Berchialla P, Bovis F, Sormani MP, Bruzzi P, Beuschlein F, Bertherat J, Berruti A. Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Oct;11(10):720-730. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00193-6.