用临床证据说话｜房颤伴ACS/PCI，抗栓治疗该选2+1还是1＋1？

冠心病和心房颤动（房颤）均为常见的心血管疾病，常同时存在，并且均与老龄化、糖尿病、高血压等风险因素叠加密切相关。

房颤极易形成心房血栓，血栓脱落导致脑卒中和系统性栓塞，是房颤患者致残的主要原因。

急性冠脉综合征（ACS）是冠心病最为常见的表达形式，无论是非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS），还是ST段抬高型心肌梗死（STEMI），其主要原因为冠脉粥样硬化斑块伴急性血栓形成。

因此，房颤血栓形成和ACS虽同为心脏血栓性疾病，但其两者发病机制完全不同，血栓形成机制及组成成份也完全不同。

同时，心房血栓脱落和ACS临床表现形式及后果亦各异。

非瓣膜病房颤和ACS的优化管理不同，在房颤患者中阿司匹林和氯吡格雷联用的双联抗血小板治疗（DAPT）在预防心房血栓方面劣效于华法林；在接受过冠脉支架手术的患者中DAPT优效于华法林。

因此，在ACS合并房颤患者面临抗栓治疗（抗凝＋抗血小板）、经皮冠脉介入治疗（PCI）置入支架及平衡出血风险等多重问题。

房颤伴ACS/PCI抗栓治疗需关注出血风险

基于房颤和ACS各自的病因学、发病机制及临床结局，在抗栓处理原则上，房颤且存在额外风险的患者，必须长期抗凝以预防卒中。

而ACS和/或实施PCI的患者，必须予以DAPT。

房颤合并ACS/PCI患者，理论上必须接受DAPT联合口服抗凝药，及所谓经典的三联抗栓治疗（2＋1，TAT）。

既往TAT包括口服抗凝药华法林联合硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林，这种TAT治疗组合，兼顾到房颤预防卒中和ACS/PCI双联抗血小板治疗。

但临床研究及荟萃分析提示，出血风险与所使用的抗栓药物数量成比例增加，和单药抗栓治疗相比，传统三联治疗致死性和非致死性出血风险发生率显著增高。而出血会明显影响这些患者的近期疗效和远期预后。

因此，在房颤合并ACS/PCI患者抗栓治疗选择上，基于有效性和安全性考虑，是否可采用一种抗血小板药物联合一种口服抗凝药的双联治疗（1＋1，DAT），在不增加心血管事件的前提下以尽可能减少出血风险。

三联抗栓和双联抗栓治疗比较和新型口服抗凝药

WOEST研究

2013年公布的WOEST研究为一项开放标签、多中心、随机对照研究，共纳入573例房颤伴冠心病行PCI的患者，随机分为两组，两组患者均予口服抗凝药。试验组单用氯吡格雷（1＋1），对照组在氯吡格雷基础上加用阿司匹林（2＋1），国际标准化比值（INR）控制在2.0，随访1年。

一级终点为任何原因出血，二级终点为死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建和支架内血栓形成；比较氯吡格雷单药与氯吡格雷联用阿司匹林的安全性和有效性。

结果显示，一级终点以TIMI出血标准评判，试验组任何原因出血发生率为19.4%，对照组为44.4%。二级终点发生率试验组为11.1%，对照组为17.6%。

新型口服抗凝药

近年来，新型口服抗凝药（NOACs）应用越来越广泛，包括Ⅹa抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班以及直接凝血酶抑制剂达比加群酯。

在非瓣膜病房颤患者NOACs预防卒中非劣效于华法林甚或优于华法林，同时可明显降低出血风险，特别是颅内出血风险。

因此，相关指南推荐在非瓣膜病房颤患者均建议NOACs优先于华法林（I，A）。

截至目前，针对以NOACs为基础，联合一种抗血小板药物（主要选择P2Y12受体拮抗剂氯比格雷）和经典三联治疗（华法林联合DAPT），即所谓的DAT（1＋1）与TAT（2＋1）对房颤合并ACS/PCI患者的对比研究。包括PIONEER AF-PCI（利伐沙班）、RE-DUAL PCI（达吡加群酯）、AUGUSTUS ACS/PCI（阿哌沙班）和ENTRUST-AF-PCI（依度沙班）等。

PIONEER AF-PCI研究

2016年公布的PIONEER AF-PCI研究。该研究纳入了2100例既往无卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）史、行PCI置入支架的非瓣膜病房颤患者，随机分为3组，A组：利伐沙班（15 mg，一日1次）＋氯吡格雷（75 mg，一日1次）；B组：利伐沙班（2.5 mg，一日2次）＋氯吡格雷（75mg，一日1次）＋阿司匹林（75~100 mg，一日1次）；C组：华法林＋氯吡格雷（75mg，一日1次）＋阿司匹林（75~100 mg，一日1次）。

主要终点包括TIMI大出血、小出血和需要治疗的出血，次要终点包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和支架内血栓，随访1年。

结果显示，A组、B组和C组出血事件发生率分别为16.8%、18.0%和26.7%。两组利伐沙班均显著减少出血事件，A组出血事件发生率最低。三组严重心血管不良事件发生率无显著差异。

RE-DUAL PCI试验

RE-DUAL PCI试验结果于2017年公布，该研究是国际多中心、事件驱动、前瞻性、随机、开放标签、盲法评估、活性对照的临床Ⅲb期研究，共纳入2725例房颤伴冠心病行PCI患者，其中ACS占51%，PCI后≤120小时后随机化分组。

A组：达比加群（150 mg，一日2次）＋P2Y12受体拮抗剂；B组：达比加群（110 mg，一日2次）＋P2Y12受体拮抗剂；C组：华法林（INR 2.0~3.0）＋DAPT。

主要终点：国际血栓与止血学会（ISTH）定义的大出血或临床相关的非大出血；次要终点为死亡、血栓事件（心肌梗死、卒中或全身性栓塞）、非计划内的血运重建的复合终点，随访720天。

研究结果显示，达比加群酯两个剂量双联治疗（1＋1）均可显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血的发生率；达比加群150 mg，一日2次双联治疗和华法林三联治疗相比，ISTH大出血和临床相关非大出血事件下降28%；达比加群110 mg，一日2次双联治疗和华法林三联治疗相比，ISTH大出血和临床相关非大出血事件下降48%；尤其是达比加群酯双联治疗组更少发生颅内出血事件。

达比加群酯150 mg，一日2次双联治疗和华法林三联治疗相比较，颅内出血事件分别为0.1%和1.0%。达比加群110 mg，一日2次双联治疗（1＋1）和华法林三联治疗（2＋1）相比较，颅内出血事件分别为0.3%和1.0%。

复合有效性终点方面：达比加群酯双联治疗（2个剂量合并）非劣效于华法林三联治疗。

AUGUSTUS试验

备受关注的AUGUSTUS试验结果于2019年美国心脏病学会（ACC）年会公布，该试验结果表明，对于近期发生ACS或接受PCI的房颤患者，阿哌沙班＋P2Y12受体拮抗剂的双联抗栓治疗方案（1＋1）与华法林＋DAPT的三联治疗方案（2＋1）相比，出血风险显著降低，缺血事件发生率无显著差异。

该试验再次证明，新型口服抗凝药（NOACs）＋P2Y12受体拮抗剂的联合方案可以显著降低出血风险而且不增加血栓事件，该研究结果同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

AUGUSTUS试验是一项大型、前瞻性、多中心、开放标签、随机对照试验，采用 2 x 2 析因设计。主要目标是在发生 ACS 和/或接受 PCI 并计划至少 P2Y 12 抑制剂治疗6个月的房颤患者中确定：

（1）阿哌沙班是否不劣于华法林（INR目标范围 2.0-3.0）；

（2）阿哌沙班联合一种P2Y 12 受体拮抗剂是否优于以华法林联合传统DAPT方案（至少6个月），以及阿司匹林对出血相关终点的影响。

该研究共纳入4600例需口服抗凝药的房颤合并ACS/PCI并计划至少服用不少于6个月的P2Y12受体拮抗剂患者。在ACS发病或者置入支架后14天内，患者接受两次随机分配。

首先随机分配到阿哌沙班组或者华法林组，然后随机分配到阿司匹林组或者安慰剂组（双盲），所有患者均治疗6个月。

主要终点为ISTH定义的大出血或者临床相关非大出血事件；次要研究终点为全因死亡和全因住院事件；其他次要终点为缺血性结局，包括死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、紧急血运重建等。

主要安全性终点结果显示，与服用华法林的患者相比，阿哌沙班治疗患者的风险降低了31%；与服用阿司匹林的患者相比，安慰剂组风险降低了47%。

华法林＋DAPT治疗组患者出血事件发生率最高（18.5%），氯吡格雷＋阿哌沙班＋安慰剂治疗组发生率最低（7.3%）。

同时，阿哌沙班联合P2Y12受体拮抗剂双联抗栓减少卒中及住院，其余缺血事件发生风险与华法林一致。

ENTRUST-AF PCI试验

在2019年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，依度沙班双联比对华法林三联的ENTRUST-AF PCI试验的结果公布，该研究结果同期发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志。

该研究为一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点临床研究，纳入1506名需口服抗凝治疗的合并ACS或稳定型冠心病的房颤患者。

患者在成功行PCI后4小时到5天内被随机分配到依度沙班治疗组（试验组：依度沙班＋1种P2Y12受体拮抗剂）或维生素K拮抗剂（VKA）治疗组（对照组：VKA＋DAPT）。

主要安全性终点为ISTH定义的主要出血或临床相关的非大出血；主要有效性终点为心血管死亡、卒中、系统性栓塞事件、自发性心肌梗死和确定支架血栓的复合终点，所有患者均治疗12个月。

主要研究终点方面：ITT分析（N=1506）双联抗栓组、三联抗栓组大出血或临床相关的非大出血事件发生率相似（17%对20%）；主要疗效性终点方面：双联抗栓组、三联抗栓组在心血管死亡、卒中、SEE、心肌梗死或确定的支架血栓复合终点方面结果相当（7%对6%）。ENTRUST-AF PCI研究结果双联治疗（1＋1）未减少大出血，疗效终点与三联治疗（2＋1）相当。

上述4项以房颤合并ACS/PCI患者为研究对象的临床试验有以下共同特点，即试验组抗栓治疗均选择DAT（1＋1），口服抗凝药均选择NOACs，抗血小板药物均选择P2Y12受体拮抗剂（大部分选择氯吡格雷）而舍弃阿司匹林。对照组抗栓治疗均选择传统TAT（2＋1），其中抗凝药选择维生素K拮抗剂，DAPT选择氯吡格雷和阿司匹林。

试验界定的以出血发生风险为主要研究终点的四项研究中，有三项选择DAT（1＋1）在出血终点上优效于TAT（2＋1），一项非劣效于TAT。在以心血管事件作为终点事件，上述四项临床研究结果DAT均非劣效于TAT，个别心血管终点事件甚或优效于TAT。

2018年公布了一项荟萃分析结果。该研究共纳入4个临床试验5317例房颤伴ACS/PCI患者进行分析。

其中3039例（57%）接受双联抗栓治疗（1＋1，DAT）。试验以任何原因出血为主要观察指标，主要心血管事件为全因死亡、心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓形成或卒中。

结果显示，TIMI相关的大出血或小出血，DAT组较TAT组减少47%，主要心血管事件DAT 和TAT相比无差异。该荟萃分析显示在房颤伴ACS/PCI患者，相对于三联抗栓（2＋1，TAT），双联抗栓（1＋1，DAT）明显减少TIMI相关的大出血或小出血发生，不增加MACE；因此，房颤行PCI患者抗栓治疗DAT（1＋1）优于TAT（2＋1）。