糜坚青教授：CAR-T治疗新近进展及安全性管理策略
2018-01-10 佚名 肿瘤资讯
嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）通过特异性识别肿瘤相关抗原，进而使经过修饰的效应T细胞对肿瘤细胞具有更强、更持久的靶向杀伤性。目前，CAR-T在复发/难治B细胞恶性肿瘤的治疗中具有良好的疗效，并成为近年来炙手可热的恶性肿瘤研究方向之一。
嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）通过特异性识别肿瘤相关抗原，进而使经过修饰的效应T细胞对肿瘤细胞具有更强、更持久的靶向杀伤性。目前，CAR-T在复发/难治B细胞恶性肿瘤的治疗中具有良好的疗效，并成为近年来炙手可热的恶性肿瘤研究方向之一。
CAR-T的毒性监测及治疗指南的相关内容
近年来，CAR-T是国际上研究最为火热的肿瘤免疫治疗方法，也获得了较大的成功及突破。但CAR-T具有一些较为特殊的毒副反应，主要表现为三方面： 1. 细胞因子释放综合征（CRS） 2. CAR-T细胞相关性脑病（CRES） 3. CAR-T相关的嗜血细胞综合征。
CAR-T治疗的毒副反应处理主要采取三步骤原则，即：1. 观察监测，确定是否存在毒副反应；2. 对毒副反应进行分级，通常分为1-4级； 3. 根据毒副反应的分级进行相应治疗。比如，排除感染因素外的单纯发热（体温大于38度），即为1级CRS，针对1级CRS，强调应用对乙酰氨基酚类药物和物理方法进行退热处理；出现了收缩压低于90mmHg或氧饱和度低于92%，则考虑是2级CRS，对于2级以上CRS，除了一般对症支持外，强调可应用抗IL-6治疗。而对于1级CRES，则推荐使用抗IL-6治疗；当出现2级以上的CRES，就要考虑使用糖皮质激素改善神经毒性反应。
CAR-T毒副反应的分级
最常见的CAR-T毒副反应为CRS和CRES。今年Nature Reviews Clinical Oncology上发表了一篇高质量文献，作为CAR-T毒副反应分级及处理的标杆指南，其将CRS和CRES分别分为1~4级，并且详细介绍了每一级毒副反应的处理原则，旨在使CAR-T发挥疗效的同时，尽量降低其毒副反应。
CRS分级的参考指标有4种：体温、血压、氧饱和度和器官毒性反应，其中前三者是生命体征，后者依据CTCAE4.03判断。
CAR-T毒副反应分级、处理指南的指导意义
目前，CAR-T治疗相关的临床研究可谓风生水起，而CAR-T治疗产品也是鱼龙混杂、质量良莠不齐，其导致的毒副反应参差不齐。因此在这样的背景下，CAR-T毒副反应分级及处理指南的出现可谓具有极大的现实指导价值。
首先，准确的评估和及时的管理，可以减轻潜在的、治疗相关的不良后果，最大限度地从细胞治疗中的获益，而将威胁生命的风险降到最低。其次，通过严密监测，可以发现其他重要的CRS治疗靶点，如TNFα，IFN-γ等，它们可能是除IL-6以外的新的严重毒性反应的生物标志物。再者，随着对毒副反应的深入研究，干预措施也可以得到革新，来提高治疗的安全性，比如：某些临床前研究已经将含有“安全（自杀）开关”或“消除基因”的基因结构整合进入CAR-T细胞，当危及生命的毒性反应发生时，这些结构可以激活并有针对性地消除CAR-T细胞。最后，毒副反应的研究成果也可以用于其他肿瘤免疫治疗，如CAR-NK细胞治疗和BiTE治疗，因为这些治疗也会产生类似的不良事件。
CAR-T治疗管理的上下游
GMP治疗主要是指CAR-T治疗管理的上游部分，即如何将CAR-T产品精致化，减少其毒副反应及感染几率。而今天的议题主要针对于CAR-T治疗的下游部分，即如何处理CAR-T治疗过程中发生的毒副反应。但是，两者存在密切的关系，因为在各种CAR-T细胞产品治疗后，许多因素会影响毒性反应，这其中就包括：CAR的设计、CAR-T细胞剂量、CAR-T细胞产品的细胞组成、用于生成CAR-T细胞的制备流程等。所以，优化GMP治疗，是减轻毒副反应的一项重要措施。
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