JACC CardioOncol：丹麦流行病学研究：MGUS患者心血管风险广泛增加

意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS) 是指在无淋巴组织增生性疾病的情况下出现单克隆免疫球蛋白。尽管传统上认为 MGUS是恶性肿瘤的良性前兆，但最近的证据表明，MGUS患者即使在无淋巴增生性疾病的情况下，发生各种疾病的风险也会增加，包括骨病、复发性感染、自身免疫性疾病、周围神经病变和肾病等。但MGUS患者心血管风险尚不完全清楚。

近日《JACC:CardioOncology》发表的一篇文献中，丹麦学者分析了丹麦国家患者登记处MGUS 患者与年龄和性别匹配的对照患者在心血管疾病的发病率，包括动脉粥样硬化性疾病（急性心肌梗死、外周动脉疾病、缺血性卒中）、结构性心脏病（心力衰竭、传导疾病）、肺动脉高压（肺心病）、瓣膜病（主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、二尖瓣狭窄、二尖瓣反流）、主动脉病（主动脉夹层、动脉瘤）、心包炎和心律失常（房颤），结果发现MGUS患者发生心力衰竭、急性心肌梗死、缺血性卒中、房颤、主动脉瘤、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣返流、心脏传导阻滞、外周动脉疾病、肺心病和静脉血栓栓塞的风险均会明显增加。

研究方法

丹麦国家患者登记处是一个全面的国家数据库，从1978年开始采集了丹麦的所有住院和门诊访视。作者使用丹麦国家患者登记处收集 MGUS 的所有诊断，排除基线时的多发性骨髓瘤、淋巴瘤和淀粉样疾病，并计算广泛心血管结局的发病率，以及全因死亡和心血管疾病死亡风险。根据MGUS的出生年份和性别将患者与来自丹麦中心人群登记处的对照人群匹配 (1:10)，并使用 Cox 比例风险回归模型计算风险比 (HR)。

研究结果

基线特征

1995年01月01日至2018年12月31日期间，本研究纳入了8189例 MGUS 患者（51.2%为男性；平均年龄69.8±11.7岁），匹配对照组为81890例（51.2%为男性，年龄69.8±11.7岁）。MGUS患者的合并症发病率高于对照患者，包括高血压（48.0% vs 38.5%）、2型糖尿病（13.0% vs 9.3%）、癌症（13.0% vs 11.0%）、慢性肾病（6.4% vs 2.0%）和透析使用率（1.2%与vs 0.4%）。此外13%的 MGUS 患者和11%的对照患者存在既往癌症，主要癌症亚型分布相等（例如18%乳腺癌、14%-16%前列腺癌和15%-16%胃肠道癌）。MGUS患者在基线时的药物使用率略高（包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂、阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、直接口服抗凝剂和华法林）。所有基线合并症和药物使用见表1。

发病率

在年龄和性别校正的 logistic 回归分析中，与对照组患者相比，MGUS患者发生大多数心血管疾病的 OR 显著更高，包括心力衰竭、房颤、急性心肌梗死、缺血性卒中、主动脉瘤、主动脉夹层、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣返流、二尖瓣狭窄、二尖瓣返流、传导疾病、心包炎、外周动脉疾病、主动脉瘤、静脉血栓栓塞和心脏器械植入（表2）。而有和无 MGUS 患者中主动脉夹层的患病率相似 (OR=0.86)。

结局

MGUS 患者和对照患者的平均随访时间分别为4.3年和4.8年，中位随访时间分别为3.2年和3.6年。与对照患者相比，MGUS患者随访期间每种心血管疾病的累积发生率均更高（图1）。

同样，在经年龄和性别校正的模型中，MGUS患者与对照患者相比，所有心血管结局的 HR 均升高（表2）。

多变量校正后，大多数终点的估计值部分减弱，但仍有统计学显著增加，包括心力衰竭 (HR= 1.55)、房颤 (HR=1.32)、急性心肌梗死 (HR=1.22)、主动脉瓣狭窄 (HR=1.60)。传导疾病 (HR=1.32)、外周动脉疾病 (HR=1.69)、肺心病 (HR=2.06) 和静脉血栓栓塞性疾病 (HR=1.43)（表2）。

此外，MGUS患者的总死亡率高于对照患者：MGUS组（总计2432人）为5.86/100人-年，对照患者为3.59/100人-年（总计16619人）（多变量校正HR=1.55）。

敏感性分析

在敏感性分析中，作者进一步分析了不伴2型糖尿病、高血压、既往心肌梗死和慢性肾病的MGUS患者队列（MGUS病例中n=3540，对照患者中n=45534）。MGUS 患者与对照患者相比的所有主要终点的危害风险与总体分析基本相似（表3），包括心力衰竭 (HR=1.67)、外周动脉疾病 (HR=2.17)、心脏传导阻滞 (HR=1.54)、静脉血栓栓塞 (HR=1.54)和死亡率 (HR=1.86)。此外在敏感性分析中作者排除了 MGUS 诊断后前6个月随访时间，结果也相似。

作者还进行了敏感性分析，将随访期间发生多发性骨髓瘤、淋巴瘤或淀粉样变性的患者删失，结果分析结果与主要模型相似。最后作者将分析限制在心血管死亡率（7528例事件），结果与主要分析相似（多变量校正HR=1.55；P< 0.0001）。

讨论

本研究使用了大样本量 MGUS 患者来测量与 MGUS 相关的广泛心血管结局，结果发现校正常见合并症和药物后，大多数心血管疾病的风险仍增加，包括缺血性卒中、急性心肌梗死和深静脉血栓形成。但既往与浸润性和结构性心脏病相关的结局的风险程度略高，如心力衰竭、肺心病和某些类型的瓣膜病（中心图示）。

本项丹麦全国流行病学研究表明，MGUS与广泛心血管结局的风险增加相关，而不仅仅是更广为人知的静脉血栓栓塞性疾病，并且对于大多数心血管疾病，即使在校正了常见合并症和药物使用后，风险估计值仍升高，表明 MGUS 对泛血管系统可能存在因果影响。尽管在动脉和静脉血栓性疾病中疾病的相对风险升高，但在与浸润性和炎症性疾病相关的结局中风险程度通常似乎更高。

尽管驱动 MGUS 患者心血管风险增加的病理生理机制尚未完全了解，但需要进一步研究来检验几个提出的假设。MGUS 可导致动脉和静脉血栓形成风险增加的机制有多种，已证实MGUS患者中凝血因子 VIII 和血管假性血友病因子的水平较高，最近也发现克隆性造血与动脉粥样硬化疾病相关。即使在没有骨髓瘤的情况下，MGUS也与微环境的几种变化相关，包括炎症增加、骨吸收和血管生成改变，此外副蛋白沉积也参与 MGUS 的发病过程。

此外，有必要进行基于人群的 MGUS 系统筛查研究（不考虑症状），以证实本项基于登记处的结果。未来的研究也应评估一个问题，那就是在 MGUS 患者中增加筛查和更积极管理心血管风险因素的实用性。

参考文献

Schwartz B,Schou M,Ruberg FL,et al.Cardiovascular Morbidity in Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: A Danish Nationwide Study.JACC CardioOncol . 2022 Jul 19;4(3):313-322. doi: 10.1016/j.jaccao.2022.05.009.

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