A&R：核输出的小分子抑制剂通过调节浆细胞生成和存活来改善狼疮
2022-08-26 MedSci原创 MedSci原创
该团队的研究结果为选择性核输出抑制剂化合物的治疗潜力提供了支持，因为它们靶向在狼疮发病机制中至关重要的几种分子和细胞途径，包括浆细胞产生的自身抗体。
目的：研究最近批准用于治疗难治性浆细胞(PC)恶性肿瘤的选择性核输出抑制剂（SINE 化合物）可能在治疗狼疮方面具有潜力的假设。
方法：用SINE化合物KPT-350或载体对照处理雌性NZB/NZW小鼠。收集组织样本并使用标准标记通过流式细胞术进行分析。通过确定蛋白尿评分和肾脏标本的组织学分析来监测肾炎。通过酶联免疫吸附试验测量血清抗双链DNA（抗dsDNA）水平，并通过酶联免疫斑点试验评估分泌IgG和dsDNA特异性抗体分泌细胞的总数。
结果：KPT-350在疾病的早期和晚期消除了鼠狼疮性肾炎，并迅速损害了生发中心(GC)中自身反应性浆细胞的生成。SINE化合物抑制基质细胞产生NF-κB驱动的稳态趋化因子，改变脾B细胞和T细胞的战略定位，并显著减少滤泡辅助T细胞、生发中心B细胞和自身反应性浆细胞计数。KPT-350还降低了狼疮易感小鼠肾脏中参与浆细胞存活和募集的细胞因子和趋化因子的水平。在人类扁桃体的生发中心、狼疮患者的脾B细胞和狼疮性肾炎患者肾脏的多个B细胞亚群中检测到了SINE化合物的靶点核输出蛋白1。
结论：总的来说，该团队的研究结果为选择性核输出抑制剂化合物的治疗潜力提供了支持，因为它们靶向在狼疮发病机制中至关重要的几种分子和细胞途径，包括浆细胞产生的自身抗体。
出处：Rangel-Moreno, J., Garcia-Hernandez, M.d.l.L., Owen, T., Barnard, J., Becerril-Villanueva, E., Kashyap, T., Argueta, C., Gamboa-Dominguez, A., Tamir, S., Landesman, Y., Goldman, B.I., Ritchlin, C.T. and Anolik, J.H. (2022), Small Molecule Inhibitors of Nuclear Export and the Amelioration of Lupus by Modulation of Plasma Cell Generation and Survival. Arthritis Rheumatol, 74: 1363-1375. https://doi.org/10.1002/art.42128
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