Nat Commun：Kras/Lkb1/Lox可能是肺腺癌向肺鳞癌转化的关键分子机制
2014-02-19 佚名 不详
来自中科院上海生命科学研究所、复旦大学的研究人员发现，在缺失Lkb1的小鼠体内肺腺癌转分化成为了鳞状细胞癌。这些研究结果对于未来改善肺癌治疗具有重要的意义。相关论文发表在2月17日的《自然通讯》Nature Communications 杂志上。 生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌（Hongbin Ji）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向是肺癌发病的分子机理研究。 肺癌是全
来自中科院上海生命科学研究所、复旦大学的研究人员发现，在缺失Lkb1的小鼠体内肺腺癌转分化成为了鳞状细胞癌。这些研究结果对于未来改善肺癌治疗具有重要的意义。相关论文发表在2月17日的《自然通讯》Nature Communications 杂志上。【原文下载】
生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌（Hongbin Ji）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向是肺癌发病的分子机理研究。
肺癌是全球范围内具有高死亡率的最普遍确诊的癌症类型之一。根据病理学上的差别，肺癌大致可以分为两种主要亚型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。作为最常见的类型，NSCLC占据了80%的肺癌病例，可进一步细分为腺癌（ADC，约占48%）、鳞状细胞癌（SCC，约占28%）和大细胞癌（LCC，约占24%）。
基于组织病理学形态和基因表达标签，人们普遍猜测这些癌症亚型是由于不同的起源细胞所引起。例如，人们认为肺腺癌主要是由II型肺泡上皮细胞所引起，而肺鳞癌则是由基底细胞所引起。相应地，肺腺癌主要表达II型肺泡上皮细胞标志物SP-C蛋白，肺鳞癌表达基底细胞标志物Trp63 (p63)和Cytokeratin 5/14 (Krt5/14)。然而目前尚未获得确凿证据来确定肺肺腺癌或肺鳞癌的起源细胞。
肺腺鳞癌（Ad-SCC）是一种少见的肺癌类型，其属于混合型肺癌，包含肺腺癌和肺鳞癌的混合病理类型，且肺腺鳞癌中腺癌和鳞癌部分往往具有相同的基因突变谱，表明有可能在这些亚型之间发生了谱系转换。在肺腺鳞癌中肺腺癌和肺鳞癌之间是否存在谱系相关性或动态转变是一个尚未解答的基础问题，其不仅对于更好地了解肺癌生物学具有重要的意义，还可能有助于临床肺癌治疗。
LKB1是目前公认的一种抑癌基因，是细胞增殖的重要调控因子，其基因突变导致的功能缺失协调一些癌基因的异常表达共同促进了肿瘤的发生发展。最近的研究表明，在肺腺癌、肺鳞癌和肺腺鳞癌中都观察到存在LKB1的突变表达，并且LKB1的失活突变在促进肺癌组织类型的分化和肺癌转移中都起着重要的作用。
在这篇文章中，研究人员通过对人类肺癌Lkb1缺失小鼠模型开展谱系追踪实验和病理学分析，证实以病理混合的腺鳞癌作为中间阶段，小鼠肺腺癌可逐渐转分化为肺鳞癌。他们发现在Lkb1缺失的肺腺癌中缺氧异常调控导致了Lox表达下降以及胶原沉积，启动了细胞外基质（ECM）重塑，开启了肺鳞癌标记基因p63表达。进一步的研究证实，在Kras/Lkb1小鼠中异位表达Lox则可显著抑制肺腺癌向肺鳞癌转分化。而采用药物抑制Lox可有效地促进肺腺癌向肺鳞癌转分化，而对于肺鳞癌的生长影响不大。
这些研究结果提供了肺腺癌向鳞癌病理类型转变的潜在机制，并为未来的肺癌治疗奠定了重要的理论基础。
原始出处
Han X1, Li F1, Fang Z2, Gao Y2, Li F2, Fang R2, Yao S2, Sun Y3, Li L2, Zhang W2, Ma H2, Xiao Q2, Ge G2, Fang J4, Wang H5, Zhang L2, Wong KK6, Chen H3, Hou Y7, Ji H2.Transdifferentiation of lung adenocarcinoma in mice with Lkb1 deficiency to squamous cell carcinoma.Nat Commun. 2014 Feb 17【原文下载】
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