Haematologica：STAT3和STAT5靶向结合--克服慢性粒细胞白血病耐药的新方法
2017-06-10 xiaoxiao MedSci原创
BCR-ABL1融合基因是慢性髓系细胞白血病发病机制的必要条件。在高达95%的病例中，t（9；22）（q34；q11）染色体易位会导致BCR-ABL1融合基因（Faderl et al. 1999）。BCR-ABL1融合基因导致酪氨酸激酶的组成性激活，从而导致不受控制的细胞增殖。酪氨酸激酶（Tyrosinekinase）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪
BCR-ABL1融合基因是慢性髓系细胞白血病发病机制的必要条件。在高达95%的病例中，t（9；22）（q34；q11）染色体易位会导致BCR-ABL1融合基因（Faderl et al. 1999）。BCR-ABL1融合基因导致酪氨酸激酶的组成性激活，从而导致不受控制的细胞增殖。
酪氨酸激酶（Tyrosinekinase）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。酪氨酸激酶抑制剂（英文Tyrosine kinase inhibitors缩写TKI）为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。
在慢性粒细胞白血病中，由于BCR-ABL1突变，抗BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂可能导致额外的致癌途径的激活，甚至产生干细胞耐药。既往的研究表明覆盖广泛靶点的药物组合可能会克服这种耐药性。CDDO-Me是一类通过针对不同的促存活分子抑制白血病细胞生存率的药物，包括STAT3。
来自奥地利的研究人员发现，CDDO-Me能抑制BCR-ABL1+细胞系和原发性白血病细胞的存活和增殖，包括宿主细胞BCR-ABL1T315I或T315I+的复合突变。此外，CDDO-Me能阻断CD34+/CD38-白血病干细胞的生长和存活。另外，还发现当CDDO-Me结合BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂时能协同产生生长抑制的作用。这些组合药物能阻断多重信号级联和分子，包括STAT3和STAT5。此外，它联合靶向STAT3和STAT5的shRNA和STAT5靶向药也导致协同生长抑制，指向一个新的有效的概念--组合STAT3和STAT5抑制。
然而，研究人员还发现CDDO-Me会增加血红素氧合酶-1的表达，这是一种热休克蛋白，能引起耐药性和细胞存活。然而，CDDO-Me与血红素氧合酶-1抑制剂 SMA-ZnPP联合使用后也导致协同生长抑制的作用。此外，还发现 SMA-ZnPP能提高BCR-ABL1 +细胞对CDDO-Me+酪氨酸激酶抑制剂组合的敏感性。同时，结合靶向STAT3、STAT5和血红素氧合酶-1的药物能克服BCR-ABL1阳性细胞的耐受，包括干细胞和ABL1T315I或T315I+的复合突变表达的高度耐药的亚克隆细胞。
上述组合药物对酪氨酸激酶抑制剂耐药的慢性粒细胞白血病患者是否有效，尚待阐明。
原始出处：
Gleixner KV, Schneeweiss M,et al.Combined targeting of STAT3 and STAT5: a novel approach to overcome drug resistance in chronic myeloid leukemia.Haematologica. 2017 Jun 8. pii: haematol.2016.163436. doi: 10.3324/haematol.2016.163436. [Epub ahead of print]
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