JNNP:长期心因性非癫痫发作误诊为癫痫持续状态：流行病学和相关风险

癫痫持续状态被认为在持续惊厥超过30分钟后会造成不可逆转的伤害，因此大多数指南建议在早期几分钟内积极治疗。指南推荐苯二氮卓类药物应作为一线药物使用，在难治性癫痫活动的病例中，使用大剂量抗癫痫药物和插管作为二线和三线治疗。这种缩短治疗时间的做法已被证明对大多数癫痫持续状态患者是有益的。但是在一些紧急情况下，这种治疗的是以牺牲诊断的准确性为代价进行治疗的。

疑似癫痫持续状态患者的主要差异是部分性癫痫发作，也称为心因性非癫痫性发作（PNES）。心因性非癫痫发作（PNES）是一种最常见的转换性障碍，在临床上很难与器质性病变所表现的症状区分，故容易被误诊，尤其是被误诊为痫性发作而接受抗癫痫治疗，给患者带来不必要的严重的医源性伤害。且有时与其他疾病并存，易造成漏诊，延误治疗。由于心因性发作的治疗有别于其他疾病，因此明确诊断至关重要。78%的PNES患者报告PNES时间延长（pPNES），18%-27%的患者会紧急入院重症监护病房（ICU）。急性药物治疗并不适用，因为PPNE通常是自我限制的，对药物没有反应（除了偶尔的安慰剂反应或深度镇静）。PPNE不会对患者造成直接的继发性身体伤害，只能通过言语和行为干预进行治疗。

由于癫痫发作和PNES之间的临床鉴别需要特定的专业知识，而对于癫痫持续状态的治疗要求几乎立即做出决策，因此在急诊环境中容易出现误诊，PPNE常常被错误地用非适应症药物治疗。回顾性研究表明，误诊的PPNE患者经常服用苯二氮卓类药物（剂量甚至比癫痫持续状态患者更高），因此经常需要气管插管。 对向急诊服务机构提供的癫痫持续状态治疗试验的系统观察表明，PPNE误诊为癫痫持续状态发生在不同的环境和各级治疗中：院前和急诊室；以及一线和二线治疗。误诊在成人和儿科人群以及护理人员和医生领导的急救服务中都很常见。值得注意的是，所列试验中没有一项具有识别PPNE并将其排除在研究登记范围之外的具体程序，也没有规定在误诊情况下重新分配治疗的方案。

为了更好地了解被误诊为癫痫持续状态的PPNE的流行病学以及非适应症治疗的危害风险，对迄今为止两个最大的癫痫持续状态治疗试验进行了个体患者数据分析：快速抗惊厥药物试验（RAMPART）和已建立的癫痫持续状态治疗试验（ESETT）。讨论了在临床实践和治疗试验中可能提高急诊医疗中对PPNE认识的策略，为改善未来癫痫持续状态反应方案提供服务和建议。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

分析了迄今为止两个最大的癫痫持续状态治疗试验的可用原始数据。RAMPART是一项随机双盲试验，比较了肌肉注射和静脉注射苯二氮卓作为癫痫持续状态的一线治疗，包括2009年6月至2011年1月期间登记的893名患者中。最终732名患者被纳入最终的按方案分析。此外分析了ESETT的数据，该数据包括2015年11月至2018年12月在美国58家医院急诊科登记的462名患者。 ESETT是一项随机、双盲研究，旨在比较左乙拉西坦、磷苯妥英钠和丙戊酸钠对苯二氮卓类药物治疗无效的癫痫持续状态患者的疗效。分析基于1210名个体患者的数据。关注最终诊断为非癫痫发作的出院患者。RAMPART和ESETT的研究方案没有提供关于最终诊断的正式定义或诊断标准（包括脑电图[EEG]）。将患者年龄分为六个年龄段：儿童（8-14岁）、青少年和年轻成人（15-29岁），年轻中年人（30-44岁）、老年中年人（45-59岁）、老年人（60-74岁）和高龄成年人(≥75年）。组间分析采用χ2检验和Fisher精确检验。显著性水平为p<0.05。

在1210名诊断和治疗为癫痫持续状态的患者中，980名年龄在8岁或以上。在这些患者中，79名（8.1%）最终诊断为pPNES出院。其中55人（70%）为女性，平均年龄为32.6岁（标准差：15.9岁），年龄从8岁到84岁不等。与癫痫持续状态患者相比，不同年龄组PPNE的相对患病率存在显著差异（χ²（10）=66.838，p<0.001），表明年龄与诊断之间存在显著相关性。PPNE的相对患病率在15-29岁的青少年和年轻人中最高，其中20.1%的患者（189名患者中的38名）最终确认患有PPNE。在39个不同的研究中心，PPNE患者被误诊为癫痫持续状态，并被错误治疗，证实这是一种普遍现象。

关于苯二氮卓类药物一线治疗的效果，对RAMPART数据中的46例PPNE患者进行了分析。在14名（30%）患者中，在入院前接收药物治疗（10mg肌肉注射咪唑安定加静脉注射安慰剂，或4mg静脉注射劳拉西泮加肌肉注射安慰剂） 未在10分钟内或到达医院前终止癫痫发作（主要终点）。到达医院后，7名（15%）患者直接入住ICU，12名（26%）患者入住非ICU病房，27名（59%）患者直接从急诊室出院。入住ICU的患者平均在那里停留一天（范围1-7天）。总体而言，住院患者的住院时间中位数为3天（范围为1-7天）。在12名（26%）患者中，共记录了17次不良事件 。 

按年龄组和性别划分的患者长期心因性非癫痫发作的相对患病率

使用ESETT内33例PPNE患者的数据评估一线和二线治疗（左乙拉西坦、磷苯妥英钠和丙戊酸钠）的治疗效果。在28名获得一线用药时间信息的患者中，18名（55%）在到达急诊室之前接受了苯二氮卓类药物治疗，其余患者在医院接受了药物治疗。10名患者（31%）入住ICU，并在ICU停留12天（中位数：1天）。12名患者（36%）入住非ICU病房，11名患者（33%）直接从急诊室出院。总体而言，住院患者的住院时间中位数为一天（范围为1-12天）。在给药开始后20分钟和60分钟，对所有患者进行癫痫发作表现和反应性评估。在20分钟评估时，在9名（27%）患者中观察到临床上明显的癫痫发作；当时，11名（33%）患者对口头或伤害性刺激的反应没有改善。在60分钟的评估中，3名患者仍有临床上明显的癫痫发作（9%），而9名患者（27%）的反应性仍没有改善。ESETT患者在60分钟进行激动镇静评分（RASS）评分在11名（33%）患者中，共记录了13例不良事件，其中4例被评定为“严重”。据报道，有四个事件可能与研究干预有关：腹痛、过敏、低血压和瘙痒。在急诊室到来之前接受苯二氮卓类药物治疗的患者的不良事件评分比未接受苯二氮卓类药物治疗的患者更严重（Fisher精确检验=10.455，p=0.033）。两名患者（6%）进行了气管插管。导致插管的不良事件记录为一例“意识水平低下”，另一例为“脑血管意外”。

ESETT患者在60分钟评估时的动镇静评分（RASS）评分

在8岁或以上的患者中，PPNE的总误诊率为8.1%，在青少年和年轻人中高达20.1%。保守估计，接受非适应症药物治疗的误诊PPNE的不良发病率约为每年每10万居民1.3例。苯二氮卓治疗不能可靠地终止癫痫活动，因为30%患有PPNE的RAMPART患者在接受研究药物后仍有癫痫发作。26%的pPNES患者报告了RAMPART的不良反应，包括需要插管的呼吸抑制。ESETT中27%的pPNES患者在二线治疗后1小时仍保持深度镇静。虽然苯二氮卓类药物尚未引起中枢性呼吸暂停，但它们会抑制颏舌肌活动，并可导致需要插管的阻塞性呼吸暂停。观察到的pPNES误诊率和非指征治疗的伤害风险应引起重新考虑癫痫持续状态反应方案，尤其是在临床试验中。治疗时应考虑PPNE的高度特异性临床症状指标，PPNE应明确列为排除标准。

总之，将pPNES误诊为癫痫持续状态并加以治疗是一个普遍存在的问题。缓解这一问题需要对急救人员进行临床诊断方面的培训。