PLoS One：Jagged 2 抑制通过 Sirtuin 1 信号传导减轻缺氧引起的线粒体损伤和肺动脉高压

研究背景：

Notch信号通路在肺动脉高压（PH）的病理生理学中发挥着重要作用。然而，Notch信号通路的一个配体Jagged 2（Jag2）的作用仍有待阐明。因此，本研究旨在确定Jag2在PH中的贡献及其对肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的影响。采用腺相关病毒介导的Jag2抑制来探究Jag2在慢性低氧（10% O2，4周）诱导的肺动脉高压大鼠模型中的外周肺血管重塑中的作用。在体外，研究了Jag2沉默对低氧（1% O2，24小时）诱导的大鼠PASMCs的影响。使用两组的双侧独立学生t检验和多组的单因素方差分析进行组间差异的评估。首先，通过公开的基因表达数据、实验性PH大鼠模型和低氧诱导的大鼠PASMCs，证实了Jag2在持续低氧诱导的PH大鼠中的上调。Jag2缺陷降低了慢性低氧诱导PH大鼠模型中的氧化应激损伤、外周肺血管重塑（0.276±0.020 vs. 0.451±0.033 μm，P<0.001，<50μm）和右心室收缩压（36.8±3.033 vs. 51.8±4.245 mmHg，P<0.001）。此外，Jag2敲除降低了低氧处理的大鼠PASMCs中的增殖（1.227±0.051 vs. 1.45±0.07，P = 0.012），增加了凋亡（16.733%±0.724% vs. 6.56%±0.668%，P<0.001），并抑制了线粒体损伤。Jag2抑制恢复了Nrf2/HO-1通路的活性，这被Sirtuin 1缺陷所废除。这些发现表明Jag2对调节肺血管功能和加速PH至关重要，而Jag2表达的抑制抑制了PH的进展和发展。

研究方法

本研究采用腺相关病毒介导的Jag2抑制来评估Jag2在慢性低氧诱导的PH大鼠模型中的外周肺血管重塑中的作用。在体外，通过评估Jag2沉默对低氧诱导的大鼠PASMCs的影响，来探讨Jag2对PH的贡献及其对PASMCs的影响。使用两组的双侧独立学生t检验和多组的单因素方差分析进行组间差异的评估。

研究结果及结论：

通过对实验数据的详细分析，我们首先证实了Jag2在持续低氧诱导的PH大鼠模型中的上调。此外，Jag2缺陷在慢性低氧诱导PH大鼠模型中显示了显著的保护效果，包括减少氧化应激损伤、外周肺血管重塑和右心室收缩压。在体外实验中，Jag2沉默不仅抑制了PASMCs的增殖，还增加了细胞的凋亡并抑制了线粒体损伤。进一步的机制研究表明，Jag2抑制通过恢复Nrf2/HO-1通路的活性来发挥其保护作用，而这一作用受到Sirtuin 1缺陷的影响。因此，本研究揭示了Jag2在肺血管功能紊乱和PH发展中的关键作用，其抑制可能成为抑制PH进展的潜在治疗策略。

原始出处：

Liu H, Pan Z, Wu X, Gong C, Hu J. Jagged 2 inhibition attenuates hypoxia-induced mitochondrial damage and pulmonary hypertension through Sirtuin 1 signaling. PLoS One. 2024 Jan 26;19(1):e0297525. doi: 10.1371/journal.pone.0297525. PMID: 38277398; PMCID: PMC10817012.