J Clin Oncol:CheckMate 142研究：dMMR/MSI-H 型mCRC的联合免疫治疗时代
2018-01-23 肿瘤资讯编辑部 肿瘤资讯
2017年，抗PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab相继获批用于错配修复缺陷/微卫星不稳定-高（dMMR/MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）患者，开启了mCRC患者免疫治疗的新时代。既往的研究显示，ipilimumab联合nivolumab方案有协同效应，相比于nivolumab单药可以进一步提高疗效。近日，《JCO》杂志发表了CheckMate-142研究中，ipili
2017年，抗PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab相继获批用于错配修复缺陷/微卫星不稳定-高（dMMR/MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）患者，开启了mCRC患者免疫治疗的新时代。既往的研究显示，ipilimumab联合nivolumab方案有协同效应，相比于nivolumab单药可以进一步提高疗效。近日，《JCO》杂志发表了CheckMate-142研究中，ipilimumab联合nivolumab治疗dMMR/MSI-H型mCRC的研究数据。
背景
结直肠癌是全球第一大癌症相关死因，转移性结直肠癌（mCRC）患者的5年生存率仅14%。其中，dMMR/MSI-H型mCRC具有特殊的生物学特性，约占总体人群的4%，这类患者对传统化疗不敏感，预后较差。近期研究显示，dMMR/MSI-H 是抗PD-1单抗的重要预测指标，因此，mCRC患者推荐常规检测dMMR/MSI-H。在CheckMate-142研究的nivolumab单药队列中，nivolumab显示出较好的疗效，研究者评估的ORR微31%，在中位随访12个月后，患者的中位疗效持续时间尚未达到。在经治疗的mCRC患者中，nivolumab的持续的疾病控制率DCR（>=12周）为69%；9个月和12个月的PFS率分别为54%和50%；9个月和12个月的OS率分别为78%和73%。基于这些研究数据，nivolumab已经获批用于标准化疗进展后的dMMR/MSI-H型mCRC患者。
Ipilimumab是抗CTLA-4的单抗，临床前研究和临床研究数据显示，ipilimumab联合nivolumab的疗效优于nivolumab单药，目前这一联合方案已经获批用于转移性黑色素瘤，推荐的剂量为nivolumab 1mg/kg +ipilimumab 3mg/kg，q3w，4个周期治疗后序贯nivolumab 3mg/kg，q2w。本次汇报CheckMate 142研究中，ipilimumab联合nivolumab治疗队列的疗效，安全性和生物标志物分析结果，这是目前联合免疫治疗方案用于dMMR/MSI-H型mCRC患者的最大样本量研究。
方法
CheckMate 142研究是一个多中心，开放的II期研究。ipilimumab联合nivolumab治疗队列在全球8个国家，28个研究中心招募患者。研究入组组织学确诊的复发型CRC或mCRC患者，检测确认患者为dMMR和/或MSI-H型。患者既往需接受过系统性的氟尿嘧啶+奥沙利铂或伊立替康治疗。入组患者接受nivolumab 3mg/kg +ipilimumab 1mg/kg，q3w，4个周期治疗后序贯nivolumab 3mg/kg，q2w治疗直至疾病进展，因不良事件停药，死亡，患者要求出组或研究结束。主要研究终点为研究者聘雇的ORR（CR+PR，RECIST 1.1标准评价）。次要研究终点为独立评估委员会评估的ORR和DCR（CR+PR+SD？12周）；其他研究终点包括安全性和耐受性，PFS，OS，标志物和疗效的关系。
结果
1. 入组患者的临床特征
研究入组时间为2015年5月至2016年9月，其中第一阶段入组了27例患者，其中19例患者在中心实验室确认为MSI-H，这19例患者接受治疗后取得了较好的疗效，遵循方案，在第二阶段入组了92例患者。截至2017年7月，共119例dMMR/MSI-H型mCRC患者接受治疗。中位随机时间为13.4个月，大多数（68%）的患者入组年龄<65岁，其中76%的患者既往接受过？2线的系统性治疗。69%的患者既往接受过含奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶方案的化疗。BRAF和KRAS突变的患者分别占24%和37%。
至数据截止，大多数（n=75，63%）的患者仍在继续接受治疗；在44例停药的患者中，主要的停药原因为疾病进展（n=23；19%），研究药物相关的不良事件（n=16；13%），以及非研究药物相关的不良事件（n=2；2%），其他原因包括失访、死亡、患者不再复查（各占1例，1%）。总体人群中，共接受了nivolumab 中位24个剂量；ipilumumab中位4个剂量治疗。
2. 疗效
119例患者中，研究者评估的ORR为54.6%（95%CI：45.2-63.8%），CR率为3.4%，PR率为51.3%。DCR？12周的患者比例为80%（95%CI：71.5-86.6%）。研究者评估的疗效和独立评估委员会评估的疗效一致性为91%。独立评估委员会评估的ORR为49%（95% CI：39.5-58.1%），其中CR的患者4%，PR的患者45%；DCR？12周的患者比例为79%（95%CI：70.6-85.9%）。无论患者的BRAF，KRAS突变状态，PD-L1表达状态，或是否为lynch综合症，均观察到患者有疗效。其中BRAF突变的患者，ORR和DCR分别为55%和79%。研究者评估的疗效数据总结见下表。
在115例可以评估疗效的患者中，78%的患者肿瘤负荷较基线有减少，见下图1A。患者的疗效持久，至数据截止时，94%的患者仍持续获益，83%的患者疗程持续时间>=6个月。
图1A. 患者的疗效瀑布图
中位疗效持续时间尚未达到（95%CI：NE）。研究者评估的中位PFS尚未达到，9个月和12个月的PFS率分别为76%（95%CI：67.0-82.7%）和71%（95%CI：61.4-78.7%）。中位OS尚未达到（95%CI：NE）；9个月和12个月的OS率分别为87%（95%CI：80.0-92.2%）和85%（95%CI：77.0-90.2%）。
图2. PFS和OS数据
研究者同时分析了CheckMate142研究中，接受nivolumab治疗的研究队列，这一队列与nivolumab+ipilimumab联合队列的中位随机时间相当，两个队列的PFS和OS对比见下图3.
图3. CheckMate142研究中nivolumab单药和nivolumab+ipilimumab联合治疗的PFS和OS对比
3. 安全性
任意级别的治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为73%，最常见的AE为腹泻（22%），乏力（18%）和瘙痒，总结下下表。3度和4度TRAEs发生率分别为27%和5%。严重TRAEs发生率为23%。因TRAEs导致停药的患者分别为13%和10%。在16例因为AEs停药的患者中，ORR为63%，DCR？12周为81%，中位疗效持续时间尚未达到，这些患者的疗效数据与总体人群相当。
表：研究的安全性总结
结论和点评
免疫治疗开启了dMMR/MSI-H型mCRC患者治疗的新时代，给这类患者的治疗带来显着进展，然而如何进一步提高免疫治疗的疗效，仍然值得探索。Nivolumab+ipilimumab联合方案有协同效应，可以促进T细胞的抗肿瘤活性。从Checkmate 142研究Nivolumab+ipilimumab治疗队列的数据来看，这一研究方案显示出较好的安全性和显着的临床疗效，ORR为55%，DCR？12周为80%，且患者的疗效与PD-L1表达，BRAF/KRAS突变状态，是否有Lynch综合症无关。这一研究结果提示Nivolumab+ipilimumab联合方案可以作为dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治疗选择，目前一项II期研究正在Nivolumab+ipilimumab联合方案用于dMMR/MSI-H型mCRC患者的一线治疗。
原始出处：
Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM,et al.Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer.J Clin Oncol. 2018 Jan 20:JCO2017769901. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901. [Epub ahead of print]
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