一文读懂：嗜酸性粒细胞性食管炎如何诊断？

 伴有嗜酸性粒细胞的食管疾病包括

1、原发性嗜酸细胞病变：

• 嗜酸性粒细胞性食管炎

2、继发性嗜酸性粒细胞病变：

• 嗜酸性粒细胞性胃肠炎

• 高嗜酸性细胞综合征

3、继发性非嗜酸性粒细胞病变

• 感染

• 胃食管反流疾病

• 肿瘤

• 血管炎

• 结缔组织病

临床特征

嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）可发生在任何年龄，患有EoE的儿童和成人都有特应性病史，包括哮喘、变应性鼻炎和/或特应性皮炎。症状是非特异性的，并根据患者的年龄而有所不同。儿童表现为非特异性症状，如腹痛、呕吐和胃食管症状，而成人表现为固体食物吞咽困难和食管食物嵌塞等明显症状。

病理生理

EoE的发病机制涉及基因、环境的强烈影响和来自食物或气体过敏原的抗原刺激之间复杂的相互作用。

目前的模式表明，食物和/或空气过敏原暴露，随后由树突细胞和/或上皮细胞抗原呈递引发疾病。从抗原呈递开始，T细胞分化为分泌IL -4、IL-5和IL-13的Th2细胞。IL-4和IL-13负责上皮细胞和成纤维细胞中eotaxin-3的分泌和骨膜蛋白的上调。IL-13具有多种作用，包括通过作用于钙蛋白酶、连接蛋白和聚丝蛋白以及模拟嗜酸性粒细胞而破坏上皮屏障。

IL-5是一种关键的细胞因子，参与嗜酸性粒细胞招募到食管，并可能影响肥大细胞。嗜酸性粒细胞溶解释放对上皮细胞有毒的颗粒蛋白。嗜酸性粒细胞也释放IL-9，帮助肥大细胞的增殖和分化。

TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）通过特异性影响抗原呈递和嗜碱性粒细胞动员进入食管组织来影响Th2反应。TGF-b（转化生长因子-b）影响重塑和随后的固有层纤维化。在固有层中大量发现富含IgG4的浆细胞，其意义尚不明确。

嗜酸性粒细胞[9,12]

IL-5和IL-13在招募嗜酸性粒细胞中的作用被一些研究强调，这些研究表明抗白细胞介素-5和抗白细胞介素-13抗体治疗可减少上皮内嗜酸性粒细胞计数，并伴有相关的临床改善[9,13,14]。

吸引血液嗜酸性粒细胞到食管粘膜的机制尚不完全清楚；然而，Blanchard等人报道，与健康对照组和慢性食管炎[15]患者相比，编码嗜酸性粒细胞特异性趋化剂eotaxin-3的基因在EoE患者的食管活检样本中过表达。研究表明，食道eotaxin-3表达水平与疾病严重程度密切相关，eotaxin-3基因3′非翻译区单核苷酸多态性(SNP)与疾病易感性以及[15]相关。

嗜酸性粒细胞的招募并不是疾病的唯一细胞机制，细胞因子诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞和自然杀伤细胞的增殖和招募，这些细胞都在疾病的发展和进展中发挥作用。

内窥镜检查

其内镜可出现如下征象包括：

纵行沟（94.1％），粘膜水肿（76.5%），血管透见消失（64.7%），轮状沟（35.3%），白斑（29.4%）铺路石样变化（11.8%），波纹（11.8%），狭窄（5.9%）等等。

正常的内镜下食管外观不能排除嗜酸性食管炎。

纵行沟

轮状沟

白斑

铺路石样改变

波纹

狭窄

组织病理

1、在一个正常人的食道，不应该有嗜酸性粒细胞存在：

2、EoE的组织学特点是嗜酸性粒细胞为主的炎症：

嗜酸性粒细胞是一种特殊的白细胞，有两叶核，胞浆中含有明亮的嗜酸性细胞毒性颗粒。光镜下经苏木精和伊红染色的EoE的组织学特征包括微脓肿(定义为≥4个聚集在一起的嗜酸性粒细胞)，嗜酸性粒细胞浅表分层，嗜酸性粒细胞脱粒。

什么样的嗜酸性粒细胞算数：

• 具有完整的双叶核；

• 部分细胞核；

• 没有清晰可见的细胞核，但表现为嗜酸性粒细胞颗粒簇。

3、组织学特征特点：

镜下特征突出的特征是嗜酸性粒细胞浸润，可出现在食管壁的任何一层，尤其上皮层内，且在食管中上段和下段之间无差别。

诊断标准为>15个/HPF且≥2个HPF，或任一HPF>20～25。

需要注意的是单纯的嗜酸性粒细胞计数不能直接诊断嗜酸粒细胞食管炎。

上皮表面可形成嗜酸性粒细胞微脓肿并脱落至管腔内，早期可在固有层乳头周围出现嗜酸性粒细胞增多现象。

食管鳞状上皮中较多嗜酸性粒细胞浸润；局部嗜酸性微脓肿形成。

4、必须与反流性食管炎(RE)区分：

反流性食管炎：

A.固有层乳头延伸超过上皮厚度的2/3;

B 固有层淋巴细胞浸润;

C.基底细胞增生,可见少量的中性和嗜酸性粒细胞浸润。

5、诊断标准：

诊断嗜酸性粒细胞性食管炎需要临床、内镜和组织病理相结合。

组织病理学主要特征是每个高倍视野下至少有15个嗜酸性粒细胞（嗜酸性粒细胞计数不是绝对标准）；次要特征，如嗜酸性粒细胞微脓肿可能是重要的诊断线索。

鉴别诊断

1、感染性食管炎：

除嗜酸性粒细胞外，上皮内有大量中性粒细胞浸润。还可见黏膜糜烂、溃疡和炎性渗出物,同时可见病原微生物(CMV、HSV和白色念珠球菌等)的组织学、免疫组化或特殊染色证据。

2、药物性食管炎：

除大量嗜酸性粒细胞外，还可见海绵层水肿、坏死和/或药物结晶。

3、放射性食管炎：

除大量嗜酸性粒细胞外，还可见黏膜下纤维化、小动脉壁增厚、黏膜下腺体萎缩以及不典型性上皮细胞和纤维母细胞。

基因检测

已经采取了不同的方法来识别EOE相关基因，包括候选基因研究、全基因组关联研究(GWAS)和全现象关联研究。早期候选基因分析发现ccl26 (eotaxin 3)、FLG(聚丝蛋白)、CRLF2和DSG1 (desmoglein 1)的遗传变异为可能的相关基因(表1)。第一个GWAS在位点5q22发现了风险变异，该位点含有TSLP基因，这是一种常在特应性疾病中发现的基因。

参考书籍及文献：

1.李增山《临床病理诊断与鉴别诊断-消化道疾病》。

2.本文内镜图片均来自于常州壹心医疗刘国伟老师。

3. Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, et al. Eosinophilic esophagitis: updated consensus recommendations for children and adults. J Allergy Clin Immunol 2011;128:3-20 e6; quiz 1-2.

4.Mueller S, Neureiter D, Aigner T, et al. Comparison of histological parameters for the diagnosis of eosinophilic oesophagitis versus gastro oesophageal reflflux disease on oesophageal biopsy material. Histopathology 2008;53:676-84.

5.Gonsalves N, Policarpio-Nicolas M, Zhang Q, et al. Histopathologic vari ability and endoscopic correlates in adults with eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc 2006;64:313-9.

6.Mueller S, Neureiter D, Aigner T, et al. Comparison of histological parameters for the diagnosis of eosinophilic oesophagitis versus gastrooesophageal reflflux disease on oesophageal biopsy material. Histopathology 2008;53:676-84.

7.Clayton F, Peterson K. Eosinophilic Esophagitis: Pathophysiology and Definition. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2018 Jan;28(1):1-14. doi: 10.1016/j.giec.2017.07.011. Epub 2017 Oct 7. PMID: 29129294.