盘点2018：梁军教授：胃癌内科研究进展
2019-01-14 佚名 医悦汇
2018年已成为历史，又到了我们回顾、总结、思考、展望的季节。回首过去的一年，肿瘤治疗领域发展如火如荼。这一年，免疫治疗走进了中国，各种免疫联合治疗的实践火热开展；已有靶向药物有了新的突破，新的靶向药物层出不穷。胃癌（GC）是世界范围内第五常见肿瘤并且在癌症相关死亡的第三位，在胃癌治疗领域，也发布了多项临床研究结果，这其中，有阳性结果，有阴性结果；有的能改变我们的临床实践，有的能给我们带来一点思考
梁军教授
教授，博士生导师
北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任，北京大学肿瘤医院大内科副主任、学科建设办主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO智慧医疗专业委员会主任委员
CSCO肝癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员
中国医师协会科技信息分会副主任委员
国家卫计委肝癌专家治疗组专家组成员
国家卫计委合理用药专家组成员
国家医师考试中心专家组成员
2018年已成为历史，又到了我们回顾、总结、思考、展望的季节。回首过去的一年，肿瘤治疗领域发展如火如荼。这一年，免疫治疗走进了中国，各种免疫联合治疗的实践火热开展；已有靶向药物有了新的突破，新的靶向药物层出不穷。胃癌（GC）是世界范围内第五常见肿瘤并且在癌症相关死亡的第三位，在胃癌治疗领域，也发布了多项临床研究结果，这其中，有阳性结果，有阴性结果；有的能改变我们的临床实践，有的能给我们带来一点思考。下面对过去一年的胃癌研究进展进行简单的回顾。
化疗
1.新辅助化疗——JCOG0501研究
硬型胃癌如皮革胃（4型）或大型（≥8cm）溃疡侵袭型（3型）胃癌，其特征是组织学低分化如印戒细胞癌，及腹膜播散常见。
前期JCOG0210Ⅱ期研究显示了术前CS方案应用前景，本次为与标准手术+术后S-1治疗方案的Ⅲ期RCT研究。
入选标准包括4型和大型3型临床可切除的胃腺癌。患者被随机分配至接受手术及辅助化疗（S-1，第1~28天，42天为1个周期，持续1年）（A组）或新辅助化疗（S-1，80～120mg /m2，第1～21天；顺铂，60mg /m2，第8天，28天为1个周期，共2疗程）后进行手术及同样方案辅助化疗（B组）。主要终点是总生存（OS）。
2007年2月—2013年7月，共有300名患者（A组149名，B组151名）入组。中位随访时间为4.5年时，A组3年OS率为62.4％，B组为60.9％。B组对A组的风险比（HR）为0.916（0.679~1.236； P= 0.284）。两组的OS都远比过去报告的要好。A组3年PFS为47.7％，B组为47.7％（HR为0.976，95％CI ：0.738~1.292）。
结果显示目前的标准治疗（直接手术+S-1辅化）已显示出较好疗效，增加术前CS方案新辅助化疗并没有改善生存，因此不被推荐。
但本研究中的患者基本特征显示患者分期普遍偏早，65%是ⅢA及更早分期的患者。那么对于分期偏晚的一部分患者，加用新辅助化疗等更高强度的治疗是否会有获益呢？这需要我们进一步更细致的探索。
2.辅助化疗——JACCRO GC-07研究
这是一项来自日本的临床研究。在亚洲尤其是日本，根治性切除术后的Ⅱ/Ⅲ 期胃癌，S-1 单药辅助化疗是标准治疗方案之一，但是Ⅲ期胃癌的预后仍不尽如人意，那么对于Ⅲ期患者，联合用药是否更好？
JACCRO GC-07是一项S-1联合多西他赛对比S-1单药术后辅助化疗治疗Ⅲ期胃癌的随机对照Ⅲ期研究。日本共 138 家研究中心参与，纳入行 D2 手术R0切除，且术后分期为Ⅲ期的胃癌，随机分配至试验组 S-1 联合多西他赛（首先口服 S-1 单药，口服剂量 80~120mg，d1~d14，3 周方案；随后接受 6 个疗程同样剂量强度 S-1 单药联合多西他赛 40mg /m2，每个疗程第 1 天，3 周方案；之后再口服 S-1 单药 6 个疗程，剂量为 80~120mg，d1~d28，6 周方案）或对照组 S-1 单药（S-1 单药 8 个疗程，口服剂量 80~120mg，d1~d28，6 周方案）辅助化疗。主要研究终点为 3 年的 RFS，次要研究终点为OS，TTF 和安全性。
在研究计划的二次中期分析，试验组 S-1 联合多西他赛的 3 年 RFS 为 65.9%，明显优于对照组 S-1 单药的 49.6%。因此，研究提前终止。联合治疗方案降低了各种类型的复发，包括血行转移，淋巴道转移和腹膜转移。亚组分析显示ⅢA、ⅢB、ⅢC期各亚组均有生存获益。尽管 3 级以上不良反应（包括白细胞下降，食欲减退，胃炎和贫血）发生率更高，但整体可控。
结论：胃癌 D2 术后 pⅢ 期患者，可推荐 S-1 联合多西他赛作为新的标准治疗。对于辅助化疗方案的选择问题，第5版日本胃癌指南亦进行了相关讨论，通过对CLASSIC和ACTS-GC的研究间对比，倾向Ⅱ期用单药S-1，Ⅲ期用XELOX。该研究结果同样支持III期用联合方案。此项研究设计非常成功，其结果也将被写入指南切实改变我们的临床实践。但DS-1和我们国内常用的XELOX、SOX联合方案有什么区别么？也许这需要我们在国内设计开展自己的临床研究。
3.一线化疗——JCOG1013研究
在日本，S-1联合顺铂（CS）两药方案是进展期胃癌的一线标准方案之一。在一项Ⅱ期临床研究中，在CS方案基础上加入多西他赛的三药方案（DCS）显示了有前景的疗效和可靠的安全性。JCOG1013是以探索 DCS方案对比CS方案能否进一步改善总生存（OS）的Ⅲ期RCT临床研究。
本研究主要纳入未接受过化疗、HER2 阴性或未知、不可切除或复发性食管腺癌，随机按 1：1 分组至 CS 组（S-1 40~60mg口服，每天 2 次，连服 3 周；顺铂 60mg /m2 D8 执行；每 5 周重复）和 DCS 组（多西他赛 40mg /m2，顺铂 60mg /m2，D1 执行；S-1 40~60mg每天 2 次，连服 2 周，每 4 周重复）。主要的研究终点是 OS。
共纳入 741 例患者（CS 组 371 例，DCS 组 370 例）。DCS组和CS组的中位OS分别为14.2个月和15.3个月，增加多西他赛并没有改善生存。按照组织学亚型，在弥漫型中，DCS组和CS组的中位OS分别13.3个月和14.2个月；在肠型中，DCS组和CS组的中位OS均为17.5个月。DCS组和CS组的中位无进展生存分别为7.4个月和6.5个月，总反应率分别为59.3%和56%。均没有统计学差异。
毒性方面，DCS组的中性粒细胞减少高于CS组。本研究显示，晚期胃癌的一线化疗中，在CS方案基础上加入多西他赛增加化疗强度，并未证实能改善患者的生存。因此，CS方案仍然是进展期胃癌的一线标准方案。
4.三线化疗——TAGS研究
TAS-102是一种新的口服的多种氟尿嘧啶类药物，可以阻滞三氟尿嘧啶的降解，现已经获批治疗mCRC。晚期胃癌的三线治疗选择有限，此前日本开展的Ⅱ期研究显示，TAS-102在晚期胃癌患者中有临床活性，且耐受性良好。TAGS研究旨在全球人群中检测该疗法对比安慰剂是否有效。
本研究在17个国家110个学术医院开展。共507例既往接受过2个化疗方案后疾病进展的晚期胃（胃食管交界部）腺癌患者入组，患者按照2︰1的比例随机接受TAS-102(35mg /m2，每日2次，d1~5，d8~12，每28天一个周期)，联合最佳支持治疗，或接受安慰剂联合最佳支持治疗。根据地区(日本vs.世界其他地区)、ECOG PS评分(0分 vs. 1分)、雷莫芦单抗治疗(是 vs. 否)进行分层。主要研究终点为总生存。
结果显示，TAS-102组和安慰剂组的中位总生存分别为5.7个月和3.6个月(HR=0.69，95%CI： 0.56~0.85，单侧P=0.00029，双侧P=0.00058)。两组中≥3级不良事件发生率分别为80%和58%。TAS-102组最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少(114例)和贫血(64例)。该项研究为胃癌或胃食管交界部腺癌的三线治疗提供了一个有效且安全性可控的选择。
靶向治疗
1.WJOG7112G(T-ACT)研究
在使用曲妥珠单抗治疗的 Her2 阳性乳腺癌患者进展后继续使用曲妥珠单抗仍然获益，但是在 Her2 阳性的胃癌或胃食管结合部癌中还没有类似的研究。于ASCO年会报告的本研究既是对比单周紫杉醇±曲妥珠单抗治疗 Her2 阳性且对曲妥珠联合氟尿嘧啶和铂类治疗耐药的胃癌或胃食管结合部癌的 Ⅱ 期随机对照临床研究。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、安全性和转化生物标志物等。
共入组91例患者，紫杉醇单药组和紫杉醇联合曲妥珠单抗组的中位PFS为3.19个月对3.68 个月（HR：0.91，P＝0.33），中位OS为9.95个月对10.2个月（HR：23，P＝0.20），ORR为31.6%对33.3%（P＝1.00），疾病控制率为71.1% vs. 61.5%（P＝0.47），两组安全性相似。
该研究提示，HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗并不能延长PFS期。早在2016年ESMO年会上，对于IMPACT研究中319例患者的429例次标本的NGS检测发现，曲妥珠单抗耐药后存在HER2缺失及RTK/RAS/PI3K通路继发性改变，继续抗HER2不能从中获益，对于这部分患者，继续抗HER2治疗并不推荐。但临床中应该存在一小部分人群，曲妥珠单抗进展后继续应用是合理可行且能够带来生存受益。因此，疾病进展后不应简单一刀切，首先应积极进行再活检确认HER2表达状态。
2.RAINFALL研究
2018年ASCO-GI报告的RAINFALL研究是一项雷莫卢单抗联合卡培他滨＋顺铂一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。主要研究终点为PFS，次要终点为OS、ORR、DoR、安全性等。共入组645例患者，结果显示，雷莫卢单抗组和安慰剂组的PFS分别为5.72月和5.39月，PFS延长0.4个月，P=0.011；OS无显着差别。但因为试验组获益有限，且药物可及性问题，对我们临床的指导意义不大。
免疫治疗
1.keynote-061研究
既往研究中，pembrolizumab在胃癌后线治疗显示出可喜的抗肿瘤活性。本研究的目的是比较pembrolizumab与紫杉醇治疗既往铂+氟尿嘧啶一线治疗失败的胃/胃食管结合部癌。患者随机分组至pembro组（pembro 200mg Q3W）或标准剂量的紫杉醇组。主要研究终点是PD-L1表达阳性（CPS≥1）患者中的OS和PFS。
研究共入组592名患者，有395名患者PD-L1 CPS ≥1，结果显示pembro和紫杉醇组中位OS分别为9.1m和8.3m(HR：0.82， 95%CI：0.66~1.03)，中位PFS分别为1.5m和4.1m（HR ：1.27，95%CI：1.03~1.57）。两组在PFS和OS上没有显着差异。pembro组患者缓解持续时间更长（18.0m vs. 5.2m）。
回顾分析显示，Pembro在ECOG PS=0分的胃/胃食管结合部癌患者效果更好。pembro能延长CPS≥5 and ≥10患者的生存期。接受pembro治疗的MSI-H亚组的OS、ORR、缓解持续时间获益明显。pembro和紫杉醇组3-5级药物相关不良事件发生率分别为 14.3%和34.8%。
上述数据显示，用于PD-L1表达阳性（CPS≥1）晚期胃癌或胃食管交界癌二线治疗时，与紫杉醇化疗相比，pembro没有显着改善生存期，但有更好的安全性，在ECOG PS 0分、PD-L1高表达和MSI-H的患者有更确定的疗效。
另外，在2018年9月发表在nature medicine的一项II期临床研究提示EBV+、MSI-H、ctDNA突变负荷高者更有可能从pembrolizumab免疫治疗中获益。这些研究结果支持我们进一步探索识别更容易从pembrolizumab单药治疗中获益的患者以及正在进行的pembrolizumab联合化疗等研究的开展。
2.ATTRACTION-2研究结果更新
ATTRACTION 2研究是一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。该研究旨在评估纳武利尤单抗对不可切除、经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管交界处癌）的疗效及安全性。既往发表的1年随访结果表明：纳武利尤单抗治疗对不可切除晚期或复发胃/胃-食管交界处肿瘤患者具有较好的临床疗效和安全性。
2018年ESMO会议上更新了ATTRACTION 2研究的2年随访结果。该研究共纳入了493例至少接受过两种以上化疗方案的晚期胃/胃食管结合部腺癌的患者，以2：1的方式随机分配到纳武单抗组3mg/kg（n=330）或安慰剂组（n=163）进行治疗，主要研究终点为总生存（OS）。
2年随访结果显示，在所有493例入组患者中，纳武单抗组与安慰剂组患者的中位OS时间分别为5.26个月和4.14个月；第24个月时OS率为10.6%和3.2%（HR＝0.62，95％CI ：0.51-0.76； P<0.0001），纳武单抗组患者的总生存显着优于安慰剂组治疗的患者。
亚组分析显示，纳武单抗组最佳疗效为CR或PR的患者中位OS随访2年尚未达到，1年OS率为87.1%，2年OS率61.3%。安慰剂组无患者达到CR或PR。对于最佳治疗疗效为SD的患者亚组，两组的中位OS分别为8.87个月和7.62月（HR＝0.80，95％CI ：0.52~1.23；P=0.3084）。对于PD的患者亚组，纳武单抗组中位OS为3.84月，安慰剂组3.75月（HR＝0.83，95％CI ：0.62~1.12； P=0.2184）。2年随访的安全性数据和之前报告一致。
综上所述，与安慰剂比较，纳武单抗可以显着提高不可切除的晚期或复发胃/胃-食管结合部肿瘤患者的总生存。纳武单抗使三线胃癌患者的2年生存率较安慰剂组提高超过3倍。对于疗效为CR或PR的患者纳武单抗治疗有更高的生存率。对于疗效为SD的患者，疗效同样优于安慰剂，患者显示出更高的OS率。此外，纳武单抗治疗具有安全可控的安全性，研究中未发现延迟发生的治疗相关不良事件。因此，对于晚期胃癌患者，三线或以上治疗可考虑推荐纳武单抗。
总结
2018年胃癌研究总体进展不大，能够改写指南或者影响我们临床实践决策的研究不多。另外还有一部分阴性研究结果不再一一赘述。虽然有些研究未获得理想结果，但也能给我们的下一步的研究带来一些思考和指引，支持我们开展更加细致的研究，来选择治疗获益的精准人群，寻找更合适的生物标志物，探索更加有效的治疗方案，真正改善胃癌患者的总生存和生活质量。
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