读书报告 | PD1抗体联合HADC抑制剂和VEGF抑制剂治疗pMMR/MSS晚期结直肠癌的II期临床研究

导读

大多数MSS/pMMR结直肠癌（占＞90%晚期病例）对免疫治疗单药疗效不佳，因此，需要进一步优化治疗方法。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队评估了PD-1抗体信迪利单抗与组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合或不联合VEGF抗体贝伐珠单抗后线治疗不可切除的局部晚期或转移性MSS/pMMR 结直肠癌患者的潜在疗效。

研究方法：研究按 1:1 随机分组，三药组：西达本胺 30 mg biw+信迪利单抗 200 mg q3w+贝伐珠单抗 7.5 mg/kg q3w （n = 25）；两药组：西达本胺 30 mg biw +信迪利单抗 200 mg q3w （n = 23）。

研究结果：总人群48例患者中位年龄55岁，发病部位左半结肠占72.9%，54.2%患者伴肝转移，68.8%伴肺转移。41.7%伴RAS突变，2.1%伴BRAF突变，47.9%患者接受过≥3线治疗，83.3%患者接受过贝伐珠单抗治疗。三药组（信迪利单抗联合西达本胺和贝伐珠单抗）和两药组（信迪利单抗联合西达本胺）有效率为44% Vs 13%，疾病控制率：72% Vs 39.1%。中位无进展生存时间为7.3m Vs 1.5m，18周的PFS率为64% Vs 21.7%。对伴肝转移亚组进行分析，三药组和两药组的有效率为50% Vs 8.3%，疾病控制率：71.4% Vs 8.3%。中位无进展生存时间为7.3m Vs 1.4m。对使用过贝伐珠单抗人群进行分析，三药组和两药组的有效率分别为55.6% Vs 13.6%，中位无进展生存时间分别为8.4m Vs 1.5m。三药组方案表现出良好的耐受性，三药组和两药组≥3度血小板减少症分别为16% Vs 8.7%。三药组和两药组≥3度中性粒细胞减少分别为28% Vs 0%。

免疫微环境分析显示三药组应答者瘤内CD8+T细胞、细胞毒性淋巴细胞和单核细胞谱系增加，同时伴有肿瘤内B系细胞、内皮细胞和成纤维细胞的减少，在三药组和双药组的非应答者中没有观察到类似的结果。

基因集富集分析(GSEA)揭示了治疗后三药组大量免疫相关通路的上调，如“干扰素- γ反应”、“同种异体移植排斥”、“炎症反应”和“干扰素- α反应”。基因集变异分析(GSVA)显示治疗后，在三药组的应答者中，观察到Ⅰ类人白细胞抗原信号、Ⅱ类人白细胞抗原信号、细胞因子信号和细胞毒活性的上调，表明从抗原呈递到效应细胞杀伤能力的整个过程中抗肿瘤免疫反应更强。而在三药组或双药组的无应答者中没有观察到这些变化。

研究结论：PD-1抗体信迪利单抗与组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合贝伐珠单抗后线治疗不可切除的局部晚期或转移性MSS/pMMR 结直肠癌患者优于双药疗法，三药疗法可能是MSS/pMMR晚期结直肠癌的治疗新选择（Nat Med. 2024 Apr; 30 (4): 1035-1043. doi: 10.1038/s41591-024-02813-1）。