Int J Mol Sci：糖蛋白组学开辟结直肠癌早筛新篇章

导读：本研究明确了粪便中糖蛋白组特征与CRC病理状态的紧密关联，为通过检测粪便中的特异性糖基化改变来诊断结直肠癌（CRC）提供了科学依据。

结直肠癌（CRC）的早期发现和确诊对于提高治疗成功率和降低病死率至关重要，其早期筛查和诊断一直是肿瘤预防领域的重要课题。当前，隐血检测（如粪便免疫化学测试，FIT）虽被广泛使用，但在早期癌变和癌前病变的检测中存在明显限制，特别是在识别癌前病变方面，其灵敏度大约只有30%，这远远低于理想的筛查标准。此外，虽然结肠镜检查因其高灵敏度被认为是金标准，但由于其侵入性、成本高、并发症风险以及患者依从性低等问题，都极大地影响了患者的接受度和检查的普及率。

为打破临床现有技术的局限性，2024年3月，International Journal of Molecular Sciences杂志发表了一篇题为《Stool Glycoproteomics Signatures of Pre-Cancerous Lesions and Colorectal Cancer》（《粪便糖蛋白组学在癌前病变和结直肠癌中的特征标志》）的文章，再次强调了开发新型的非侵入性CRC筛查方法和工具的迫切需求。

本研究是一项探索性临床研究，通过采用基于质谱的亲和富集技术，研究人员对结直肠癌及癌前病变患者与健康对照的粪便样本进行分析，旨在识别病变相关的糖蛋白生物标志物。此外，研究人员还尝试利用高通量蛋白质组学手段来富集和鉴定那些显示出糖基化模式改变的蛋白，进一步揭示了这些变化在肿瘤发生中的潜在机制。

研究中，通过大规模的蛋白质组学分析，研究人员共识别了262种蛋白。其中，67%的蛋白显示出与癌症和高级别癌前病变相关的糖基化模式改变。特别地，发现一系列糖蛋白，如α-1酸性糖蛋白1和α-2巨球蛋白，这些糖蛋白在癌症样本中的表达量较癌前病变样本显著高。这些病理糖蛋白主要涉及糖链结构的异常简化，如T抗原（Thomsen-Friedenreich抗原）的表达，这一特征在肿瘤转移和癌症侵袭中尤其显著。

另外，研究还指出了T抗原在CRC的肿瘤标志物潜力。这种简化的O-糖链在肿瘤细胞表面的异常表达，与癌细胞的侵袭性和迁移能力增强相关。通过对CRC样本的粪便糖蛋白组的全面分析，研究人员发现：粪便样本中的糖蛋白质在早期恶性病变和癌症患者中富集，这与体液免疫反应、针对细菌的反应以及急性炎症反应（如中性粒细胞介导的免疫）相关。此外，发现肿瘤来源的粪便样本中，与补体替代途径相关的糖蛋白质显著富集，该途径能在无抗体情况下激活，为针对病原体的免疫反应提供快速有效的增强机制。

通过质谱技术（MS/MS）可对癌症相关糖蛋白进行高亮显示，并识别具体的糖蛋白质，如alpha-1-acid glycoprotein 1和alpha-2 macroglobulin。研究人员还发现，在高级别发育不良和癌症样本中共有七种糖蛋白质（IGHG1, CPA2, MYH2, AZU1, PRTN3, CA1, SMPDL3B），这说明了粪便糖蛋白质组在指示关键生物学过程（包括体液和天然免疫反应）方面的潜力。

作者进一步描述了CRC的发病机制中黏膜上皮多糖-蛋白质复合物（glycocalyx,）的显著变化，特别是蛋白质N－和O-糖基化的深入研究揭示了与疾病相关的重大改变。在炎症的结肠和癌症比正常结肠组织中，核心3 O-糖链的丰度降低，而肿瘤则倾向于积累核心2 O-糖链以及异常较短的O-糖链标志，如Thomsen–Friedenreich抗原（TF或T－抗原）。

总结

本研究的发现明确了粪便中的糖蛋白组特征与CRC病理状态的紧密关联，为通过检测粪便中的特异性糖基化改变来诊断CRC提供了科学依据。这一进展不仅优化了现有的CRC筛查策略，也为未来开发更高效、更具针对性的非侵入性癌症诊断技术奠定了基础。此类研究成果的积极推广能够极大提高公众对结直肠癌早筛的认知水平，并有望显著提升CRC的早期诊断率和治疗效果。

参考文献：

Janine Soares, Mariana Eiras, Dylan Ferreira, et al. Stool Glycoproteomics Signatures of Pre-Cancerous Lesions and Colorectal Cancer. Int J Mol Sci. 2024 Mar 27;25(7):3722.