Science：T细胞“弹性的功能分化

克隆选择学说是免疫学的奠基理论，它的主要内容是T，B细胞成熟过程中，每个单独的细胞克隆只能产生一种类型的TCR/BCR。我们可以把它称为"结构"的特异性。另一方面，成熟后的T细胞在接受抗原呈递细胞的刺激后会发生一系列的分化以分别行使不同的功能，这可以称之为"功能"的分化。这种分化最终产生的细胞类型目前已知有Th1，Th2，Th17，Tfh。

以前的研究暗示我们T细胞的功能分化是决定性的，即一个克隆一旦向某一方向分化后，便不能再向别的方向分化即"一个细胞，一种命运"。但是，最近Federica Sallusto课题组发表在《科学》杂志上的一篇文章告诉我们其实问题没有那么简单。

首先，作者从健康人的外周血中分离了CD4记忆T细胞，并以表面分子为依据分成了Th1，Th2，Th17 以及Th1*四组。这些细胞经过CFSE染色，然后通过体外白色念珠菌的刺激，又到分裂。之后，作者将带有CFSElo 标记的细胞（代表分裂后新产生的后代细胞）进行分析。结果显示，刺激产生的后代细胞中大部分是Th17及Th1*，但也有部分可检测到的TH1 与 TH2细胞。

作者通过进一步的深度测序对这些后代细胞的克隆类型做了进一步分析。结果显示：虽然Th17及Th1*的数量比TH1 ，TH2高5到20倍，但这四种类型的细胞亚群中克隆数（即拥有的TCR的种数）差不多，分别为TH1，976；TH2，595；TH1*，830；TH17，696。而且不同类型的亚群中，各克隆的数量比例特征大致相同：有3%-4.5%的克隆其细胞总数占检测样本的1%以上，这些克隆的细胞总数占总样本的45%以上。

那么这种不平均的分布是由于白色加念珠菌引起的特异性增殖呢，还是这些记忆T细胞在体内就已经形成的呢？作者比较了刺激前后人体CD4记忆T细胞的克隆差异。结果显示，刺激前后的样本中T细胞克隆类型以及频率都十分相似。说明是在刺激之前人体内就已经形成这样的分布。

之后作者通过分析刺激之后的T细胞中各亚群的克隆类型，发现在不同亚群中可以找到相同的克隆，虽然这些克隆在不同的亚群中频率存在差异。之后，作者利用分支结核杆菌进行刺激，并观察到了相似的结果。说明同一克隆的细胞在增殖之后也会出现个体间的差异分化。

为了排除这一现象是由于病原体的刺激信号过于复杂导致的，作者利用简单的小分子抗原重复以上的实验，得到与上述相同的结果，说明同一抗原刺激也能引起单克隆T细胞的多向分化。此外，作者还就某几种特定的TCR在不同的亚群众找到了姊妹细胞，更加证实了以上结论。

为了证明这种分子标记的变化不是由细胞的时序性代谢导致的，作者在体外对naiveT细胞进行了一轮刺激，检测发现可以看到某一克隆的细胞在分裂之后同时具有两种以上的亚群出现。说明在分化过程中，单个克隆的细胞也能向多个不同的功能区间分化。

原始出处

Simone Becattini, Daniela Latorre, Federico Mele, Mathilde Foglierini, Corinne De Gregorio, Antonino Cassotta, Blanca Fernandez, Sander Kelderman, Ton N. Schumacher, Davide Corti, Antonio Lanzavecchia, Federica Sallusto.Functional heterogeneity of human memory CD4+ T cell clones primed by pathogens or vaccines.Science.2014