美国新英格配制中心（NECC）事件的教训和反思

事件的起因是今年1月份时美国司法部决定起诉新英格兰配制中心的14名员工，追究他们的刑事责任，这个事情再次把二年之前的NECC药害事件拉回到人们的视野内。现在事件还没有完全结束司法程序，最后的经济损失将是巨大的。尽管如此，造成64人死亡的惨剧，已经足够令美国制药人反思。对于大洋彼岸的中国制药人，要需要反思此事件中的教训。

在2015年1月，美国司法部决定起诉新英格兰配制中心的14名员工，追究他们的刑事责任，罪名是二级谋杀罪和其他罪名，并希望把他们判刑入监。这个事情的进展，再次把二年之前的NECC药害事件拉回到人们的视野内。笔者查阅和核实了大量的相关报道、FDA的警告信内容，IPQ技术刊物，汇总其中的教训和反思，以期给中国制药人提供有价值的信息，并对药品质量给予足够的重视。

事件起因和损失

在2012年9月，美国爆发了严重的脑膜炎疫情。据相关报道，最初死亡人数是36人，几百人被感染。随着疫情的发展，最后确定由于患者使用了被真菌感染的药品，即甲泼尼龙醋酸酯（MPA），20个州的751名患者受到严重伤害，其中9个州的64名患者死亡。

现在事件还没有完全结束司法程序，最后的经济损失将是巨大的。尽管如此，造成64人死亡的惨剧，已经足够令美国制药人反思。对于大洋彼岸的中国制药人，要需要反思此事件中的教训。

美国FDA的调查

在真菌感染事件爆发后，FDA在2012年10月先后多次检查新英格兰配制中心（NEEC）。在FDA披露的483表中，揭示了大量生产和质控中的缺陷和不足。笔者根据FDA 483表格，选择关键内容翻译如下：

1-在FDA检查过程中，根据NECC的销售记录，确认一个装有321只无菌药品的箱子中的83只药品被发现含有墨绿色的异物，另外的17只药品被发现含有白色颗粒。NECC公司对0802012批次取样测试显示无菌项目合格，而FDA实验室对相同批次检测结果显示严重染菌，其中一只药品被真菌污染。

2-尽管生产指令要求使用无菌物料来生产，但是NECC的管理人员承认，使用了非无菌的原料药和物料，以及注射用水（注释：根据药典规定，注射用水不是无菌的溶剂，而是含有微生物的溶剂）来生产无菌注射药品。FDA检查官检查中确认，生产所用物料都不是无菌的。FDA检查官搜集了原料药和额外的三批物料来分析检验。NECC不能提供文件证据来证明他们使用了蒸汽灭菌柜来生产甲泼尼龙醋酸酯（MPA）注射剂。

3-调查发现：公司的无菌车间环境监控项目显示，在洁净室1和洁净室2中有细菌和霉菌污染；公司人员也承认，在晚上08：00-次日05：30之间，净化空调系统是关闭的。在车间出现污染情况下，NECC没有采取措施去纠正偏差，也没有文件证实采取了类似工作。

4-环境监控规程要求在生产结束后和清洁之前，进行擦拭取样。在2012年1月-9月进行的监控显示，当结果超标时，无纠正措施被采取以避免更大程度的污染。

5-下面列出的问题是检查中发现的，涉及区域用于制备、灌装和储存无菌药品。

---在检查中发现，处于ISO7级的洁净室内的灭菌柜，在设备内表面有粘附的污物；而这个设备是用于对配制后药品溶液灭菌的设备，也是最后一道灭菌工序。

---在检查中发现，位于ISO7级洁净室内的灭菌柜的视镜上面粘有黄绿色的污物。而这台设备是用于生产中使用器具的灭菌的。

---检查人员在灭菌后室（ISO7级洁净室）的灭菌柜内部发现污物，而且在设备底部有一个盘子，收集了很多脱落的污物。

---这个公司附近是一个废物回收处理厂，处理塑料和废床垫，这个回收工厂产生大量的粒子污染物，而NECC的HVAC系统距离这个工厂只有100英尺。

---检查中发现，在ISO7级的洁净室中设置了灭菌柜，而附近的回风口百叶窗上面覆盖了很多黑色粒子和丝状物。

---检查中发现，在ISO6级洁净室内，称量单元附近发现很多黄绿色残留，而公司用这些称量单元称原料药和辅料。

---检查中发现，在称量单元内部天棚有很多黄绿色残留，而正好处于过滤器上部。这个称量单元用于称量原料药和辅料。

---在位于ISO8级洁净室内部的灭菌柜内表面，也发现了很多污物。

等等

美国司法部门的反应

NECC药害事件发生后，震惊了美国。在素有全球监管最严格的医药市场，还出现如此荒唐和不可思议的事件，执法部门倍感压力和责任巨大。美国司法部经过调查，准备对如下人员进行起诉：NECC的老板和总经理2人、NECC的运营总监、全国销售经理、6名药剂师、1名未注册的药房技术人员、NECC的另外2名所有人和另外一人，共14人。

美国司法部指控这些人员所犯罪行包括诈骗，邮件诈骗，违反FDCA法案、二级谋杀罪等。

教训和反思

第一． 监管制度的反思

据行业内部专家文章介绍，美国FDA不负责药房（社会药房和医院药房）的监管，各州的药房日常监管由各州药房委员会承担。而各州的药房委员会不管是组织机构的完善性，还是技术人员力量都很弱，因此留下了监管盲区和空白地带。

第二．GMP法规体系的缺陷

美国司法部指控NECC违反了美国GMP（《药品生产质量管理规范》），但是美国cGMP是属于联邦法规（CFR）的一部分，美国cGMP的法规条款是非常原则和概括的，不便于制药公司执行。FDA在2004年颁布的《Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice 》，要求生产无菌药品的企业主要参考这份指南来管理药品生产；而这份指南是为制药公司起草的。因此说，为了让药房配制中心更好的管理无菌药品的生产，专门为药房配制中心起草一份无菌GMP指南是迫切需要的。

第三．FDA日常监管力度不够

美国FDA本来具有庞大的执法检查队伍，但是由于这只队伍既要负责国外制药企业（例如中国和印度的制药公司）的监督和检查，也要负责国内制药公司的监督和检查，对药房的检查力度就明显偏弱了。在2015年，FDA已经发出通知，要对印度制药企业增加飞行检查力度；事实上，中国制药企业，也应该做好准备，以应对美国FDA的不通知的飞行检查。

第四．学习中国做法，取消药房生产无菌药品的资格

在1998年中国药品监管体系改革之前，大部分医院药房也生产各类注射剂。在那个年代，药品管理也是很不能令人满意的。随着药品监管制度和体系的不管变革，CFDA已经对医院药房生产无菌药品问题，进行了严格管制。只有临床必须的、不适合大工业生产的少量注射剂品种，医院药房才能生产；同时，把无菌药品生产交给更专业的制药公司来进行，也是避免严重药害事件的一个不错之举。

作者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和并购项目的风险管理工作。