肺栓塞危重治疗的进展：诊断、治疗和研究空白
2018-11-15 吴燕妮 重症医学
综述的目的 我们提供面向临床医生和患者的，关于急性肺栓塞合并右心室负荷(次大面积肺栓塞)或休克(大面积肺栓塞)的治疗护理问题的及时更新。
综述的目的
我们提供面向临床医生和患者的，关于急性肺栓塞合并右心室负荷(次大面积肺栓塞)或休克(大面积肺栓塞)的治疗护理问题的及时更新。
最近的发现
在过去几年中，治疗和研究的变化导致了4个重要趋势：急性肺栓塞严重程度的描述和急诊治疗医师与研究者之间的交流更加一致和准确、风险预测评分系统的实用性和使用率增加、在严重右心室功能不全的情况下更多地使用先进的侵入性治疗、以及多学科肺栓塞反应小组的出现用以指导标准的治疗决策。
小结
在无禁忌症的情况下，肺栓塞并休克应采用全身或导管溶栓治疗。接受溶栓治疗的次大面积肺栓塞合并右心功能不全的患者，RV功能可能更快地得到改善，并且更少地发展至血流动力学失代偿。然而，这会增加大出血的风险。我们建议次大面积的肺栓塞患者如表现出以下高风险特征，则考虑导管或全身纤溶治疗，如：CT或超声心动图显示严重的RV负荷，重要的是，尽管抗凝，随着时间推移，脉搏、SBP和氧合都在恶化。了解标准抗凝以外的先进的治疗对以患者为中心的结局的影响，如功能状态和生活质量，是研究空白。
介绍
肺栓塞对健康仍然有重大威胁，死亡率和发病率都很高。它仍然是继心肌梗塞和卒中后第三大最常见的导致心血管疾病和死亡的原因。尽管随着诊断和治疗的进步，全因死亡率有了改善的趋势，但短期死亡率、再入院和长期并发症的负担仍然很高。
未来改善肺栓塞特定死亡率需要识别和改善更高危肺栓塞亚组的治疗，因为这些患者的死亡率负担最高。本文重点是这些更高风险的肺栓塞亚组，概述了当前的定义、分类和风险分层方法，和对有效治疗的探讨，重点在最近完成的或正在进行的临床试验。
病理生理
急性严重肺栓塞导致循环和气体交换衰竭，右心室(RV)压力过负荷是崩溃的主要原因。当有充分的梗阻和低氧/高碳血症时，肺动脉血管收缩，进一步增加肺动脉压力，导致瀑布式的自我增强的失代偿：右室后负荷增加、右室壁张力增加、右室缺血增加、RV收缩能力下降和RV进一步衰竭。这些RV效应，如果严重程度和持续时间足够，就会影响左心室(LV)，导致室间隔弯曲、左室前负荷减少、心输出量减少、冠状动脉灌注压降低、全身缺血、心源性休克，最终死亡。
急性肺栓塞的分类
急性肺栓塞具有如此广泛的临床表现，早期将患者分为不同的反映临床严重程度增加的亚组，对预测预后、选择合适的治疗水平、决定治疗和辅助治疗具有重要意义。初始的血栓负荷本身与临床结局之间的相关性很弱，在过去几年里，寻求了更多的说明患者潜在的血流动力学储备和由此产生的生理反应的临床预测分类方法。简而言之，血栓负担本身并不能说明谁有可能变好，谁有恶化或有持续症状的风险。
为此，最新的分类系统纳入经过验证的风险评分、生物标记物和心血管影像学表现来对患者进行风险分层。虽然指南对大面积(或高风险)肺栓塞以及非大面积(或低风险)肺栓塞的定义似乎有广泛的共识，但它们在中等风险肺栓塞方面存在差异，反映了急性肺栓塞的广泛的临床范围和异质性。中危患者没有全身性低血压，但存在一定程度的心血管应激，表现为生物标志物紊乱或右心室(RV)运动功能减退/功能障碍(表1)。3个国际肺栓塞指南提出的分类系统略有不同。美国胸科医师协会（ACCP）的指南简单地将患者分为大面积肺栓塞和非大面积肺栓塞。美国心脏协会（AHA）的指南[4]将患者分为大面积肺栓塞、次大面积肺栓塞和所有的其他肺栓塞。欧洲心脏学会（ESC）的分类最多，通过将次大面积肺栓塞分为2个额外的类别而创建了4个类别。无论如何，所有的方法都集中在两个问题上：第一，有低血压或休克吗？第二，有RV负荷吗？如何以及在何处治疗这些病人仍然是争论的主要来源，并且需要额外的研究。
大面积肺栓塞的溶栓治疗
大多数重要的指南支持全身性溶栓治疗作为大面积（高风险）肺栓塞的一线治疗。这一建议在很大程度上得到了纳入大面积肺栓塞的RCTs的Meta分析的支持，并估计肺栓塞的复发或死亡从19.0% 减少至9.4%，所需治疗数(NNT)为10，非大出血的所需伤害数(NNH)为8。此外，据估计，在大面积肺栓塞的情况下，肺栓塞的近期死亡率为30%或更高，通常超过没有明显的溶栓禁忌症的患者发生致命或颅内出血的可能性。虽然病例报告和小的病例系列已经描述了在怀疑由于肺栓塞引起的心脏骤停中应用溶栓药物，广泛推广以和定义哪些患者可能受益、以及以何种方式受益，仍不清楚。有4种情况可以考虑使用溶栓药物，我们在此强调我们的观点：已知的肺栓塞和休克而没有心脏骤停-是的，溶栓治疗应该在没有明确禁忌的情况下使用；已知的恢复自主循环(ROSC)的肺栓塞合并心跳骤停后休克-是的，应该考虑溶栓治疗，但体外生命支持在这种情况下的应用越来越广泛；目前处于心脏骤停状态的正在进行心肺复苏(CPR)并怀疑肺栓塞的患者，但确诊性影像尚未完成的-不，溶栓治疗在此没有什么用处，应该避免；心脏骤停ROSC后休克、怀疑肺栓塞但确诊性影像尚未完成的-是的，如果确诊试验明显延迟或有障碍，并强烈怀疑肺栓塞，可以考虑溶栓治疗，但我们的经验是，如果患者过于不稳定而无法进行计算机断层扫描(CT)，他们不太可能充分应用全身性溶栓药物，可能没有肺栓塞，如果可以的话，体外生命支持是一个更好的选择。
次大面积肺栓塞的溶栓治疗
次大面积(中等风险)肺栓塞的溶栓治疗是有争议的，对临床医生来说也是一个两难的问题，因为：缺乏大型和有力的研究、指南缺乏共识、不确定最有可能受到积极影响的结果是什么，以及在风险/获益分析方面的潜在平衡。多个登记处随访肺栓塞患者的结果显示，次大面积肺栓塞的短期(住院至90天)死亡率低于3%，溶栓治疗能改善死亡率的空间很小。2项最近发表的比较溶栓治疗和单独抗凝治疗的随机对照试验（TOPCOAT 和更大的PEITHO）的结果，只起到了确认这种平衡状态的作用。虽然PEITHO显示死亡或血流动力学失代偿的主要结果的所需治疗数字(NNT)为30，但这是以大出血及颅内出血的所需伤害数（NNH）为代价，大出血和颅内出血的所需伤害数(NNH)分别为20和46。此外，PEITHO的益处主要来自于阻止了血流动力学失代偿，而不是复合终点的死亡率。
次大面积肺栓塞溶栓治疗的支持者指出，过去的肺栓塞溶栓治疗试验缺乏足够的力量来说明死亡率的差异，过于关注X线检查结果，而忽视了对重要功能结果的评估。后一点在TOPCOAT试验中得到了部分解决，该试验报告了复合的患者为导向的结果，不仅包括死亡率，而且还包括在90天持续的RV功能障碍和生活质量。尽管没有死亡率获益，这项研究确实显示了在其他结果上的改善。最近发表的对更大的PEITHO试验的后续研究没有显示出死亡率、呼吸困难、功能限制或长期随访的RV功能障碍的获益。这一对原始PEITHO样本的亚分析的检查状态的中位数为38个月，并不主要是为这些结果提供力量，但它提供的信息是，所有次大面积肺栓塞患者中，无论接受溶栓治疗，1/3在肺栓塞发生很久后有一些功能限制。
已经做出了很多努力，用于识别分类各异、死亡率风险更高的次大面积的患者。多项观察研究的证据表明，联合生物标记物和RV功能障碍的影像学发现可能改善预测以及识别哪些可以从溶栓治疗中获益最多。然而，还没有已发表的前瞻性研究，评估溶栓治疗在这些关键的临床亚组的益处。值得注意的是，肺栓塞全身溶栓治疗的标准剂量是阿替普酶100毫克静脉输注超过2h。有建议更小剂量溶栓治疗(静脉输注50 mg阿替普酶)可有效治疗急性肺栓塞，同时降低出血风险。最近发表的一项纳入接受再通术的患者(全身全剂量或全身减少剂量或导管输注溶栓药物)对比单独抗凝治疗的Meta分析，报道接受再通术的患者的死亡率没有显著差异。然而，接受减少剂量的全身溶栓治疗的患者发生大出血的几率最低。到目前为止，关于减少剂量的全身溶栓治疗的研究数量很少，但找到理想的剂量，以平衡减少出血风险的不良结局，仍然是今后试验的一个令人感兴趣的领域。总之，非选择性次大面积肺栓塞患者的全剂量全身性溶栓治疗的获益可能被增加的出血抵消，并应该仅用于那些抗凝治疗后有恶化风险并没有溶栓治疗的主要禁忌症的选择性患者。没有额外的数据，就很难采用一刀切的方法。处于恶化风险更高的一端的患者，基于ESC的中高危分类、超声心动图或CT显示的RV负荷的严重程度、尽管抗凝治疗，脉搏和SBP随时间推移有恶化趋势，应该考虑全身性溶栓治疗。有理由认为这将减少进一步的血流动力学失代偿的可能性，并将改善呼吸和氧合，但大出血的风险增加约2-10%。目前还没有足够的数据推荐减少剂量的全身溶栓作为一种标准治疗。
导管引导治疗
CDT利用血管内输注溶栓药物作为持续输注，结合设备行栓子机械碎裂或抽吸。输注是局部的，剂量比全身治疗低得多，在最小化全身出血风险的同时，有可能提供溶栓益处。ULTIMA在59位中等风险急性肺栓塞患者中，对比超声脉冲增强CDT联合普通肝素和单独使用肝素。试验显示对比单独使用肝素，CDT在24小时的RV/LV比值减少明显改善，而没有大出血，但是无法说明死亡率差异。SEATTLE-2和正在进行的PERFECT试验，2项随后的前瞻性的单臂研究分别表明，在相同的接受CDT的患者中，RV/LV比值降低和血流动力学改善。最近完成的OPTALYSE试验表明，更短时间和更小剂量的局部溶栓可实现这些结果。导管溶栓治疗对于测试来说是一项复杂的干预。导管使用的类型、溶栓持续时间、给予溶栓药物的剂量存在重要差异。此外，不确定超声或其他机械碎裂或移除栓子的方法与局部输注溶栓药物联合应用时，是否有更好的结局。2个正在进行的试验正在评估标准CDT联合溶栓治疗对比超声辅助CDT联合溶栓治疗(clinical trials.gov#NCT02758574, and #NCT03086317)。
总之，CDT现有的证据显示改善了基于图像的结果，如RV/LV比值，但迄今没有研究报告明确有利于患者导向的结果。此外，目前也没有对比CDT和全身性溶栓治疗的随机试验。利用这一证据基础，2016年美国胸科医师学会指南建议合并低血压（2B级）或在标准抗凝治疗后心肺加重的（2C级）肺栓塞患者应用全身性溶栓治疗（而不是CDT）。这些相同的指南建议，在具备处理有高的出血风险、全身溶栓治疗失败或在全身溶解效应出现前可能崩溃的低血压的患者(2C级)的专业知识的中心，可以考虑CDT。然而，在大多数情况下，当崩溃即将发生，并且无法立刻实施导管为基础的干预，我们的意见和经验是，全身性溶栓将是最好的选择。
体外生命支持
在不稳定的、大面积的肺栓塞患者中，ECLS可以作为那些再灌注治疗（导管或全身性溶栓治疗）失败或迅速恶化而随时出现心跳停止的患者的一种拯救生命的干预措施。这些患者表现出明显恶化的休克，尽管使用升压药物，并且通常有严重的呼吸困难和呼吸衰竭。已发表的病例系列报道，使用ECLS治疗的大面积肺栓塞患者的死亡率在40%至60%之间。机械干预(CDT和手术栓子切除术)作为ECLS的辅助治疗，在选择性患者中，改善死亡率、血流动力学和早期停用ECLS。然而，目前还没有指南说明ECLS在高危肺栓塞中的明确作用，并且成功很大程度基于准备、跨学科的团队合作和现有的专门知识。
吸入一氧化氮
吸入一氧化氮(INO)具有在不引起全身低血压的情况下，舒张肺血管的有用的特点，通过减少RV负荷和改善RV功能，使其成为次大面积和大面积肺栓塞的治疗的潜在的有用的辅助手段。小的病例系列的结果显示，INO在氧合和血流动力学方面有一定的益处。已完成的未发表的iNOPE RCT(NCT01939301)对比在次大面积肺栓塞中，应用INO联合氧气和单独应用氧气，复合的主要结果为RV收缩功能改善、影像学显示RV压力减少、检查高敏肌钙蛋白T提示无心脏损伤和呼吸困难改善。
肺栓塞反应小组处理
在过去几年中，多学科肺栓塞反应小组(PERT)的概念在美国得到了普及。这种努力起到了强调这种观念的基础作用，即来自介入专家(介入放射学或介入心脏病学)和来自急诊医学、肺科、重症医学和血液学的非介入专家的以团队为基础的方法是有血流动力学压力的肺栓塞患者的最佳治疗方法。基本概念是1天24小时与这一跨学科小组联系的核心手段，以帮助患者、家庭和临床医生进行最佳风险分层(表2)、关于治疗的初步决定(表3)，以及考虑包括溶栓、CDT和ECLS在内的高级治疗决策。团队的组成取决于机构，但在大多数站点中，至少有2到3人来自介入和非介入治疗团队，他们都致力于建立一个标准化的、基于流程的治疗模式。一个PERT联盟作为非盈利的跨学科专业协会在全球范围内支持这一努力。PERT联盟正在进行的工作将说明并设法减少实践模式和治疗过程中的差异。迄今为止，没有关于PERT小组方法的有效性的数据。
结论
尽管对伴有低血压和休克的大面积肺栓塞的定义和治疗考虑是明确的，但次大面积肺栓塞是一种严重程度的范围较广的异质性疾病，导致在最佳治疗策略方面存在不确定性。尽管大部分次大面积肺栓塞患者存活出院，但也有部分患者出现为心肺功能恶化，表现为脉搏逐渐增加、呼吸功的增加、血氧饱和度和血压的下降。已经开发出不精确的方法，使用生命体征、RV成像模式和心脏生物标记物以识别死亡率和发病率升高的次大面积肺栓塞患者。更好的次大面积肺栓塞的风险分层方法和更好的说明哪些次大面积肺栓塞患者（如果有的话）受益于标准抗凝治疗以外的进一步治疗，仍然是未来研究中重要的知识空白
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