评估多发性硬化症患者口服三碘甲状腺原氨酸治疗安全性和耐受性的Ⅰb期开放标签研究

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统疾病，以炎症、脱髓鞘和神经退行性变为特征。

MS是年轻人神经功能障碍最常见的非创伤性原因，在大多数患者中表现为复发缓解型病程。由炎症性脱髓鞘引起的复发可导致神经功能障碍和健康相关的生活质量降低，频繁的早期复发与长期残疾的风险增加相关。

近一半MS患者早期复发的临床恢复是不完全的，目前疾病复发恢复的机制尚不完全清楚。急性剥脱轴突的髓鞘再生是复发恢复可能发生的机制之一。髓鞘再生可能通过新分化的少突胶质细胞发生，少突胶质细胞来源于中枢神经系统的少突胶质前体细胞(OPCs)。

然而尽管存在这种先天修复机制，许多患者仍进展为进行性功能障碍。这可能是由于髓鞘再生失败或进行性轴突损伤所致，部分原因可能是少突胶质细胞分化不完全。

既往研究强调了线粒体功能障碍在介导MS疾病进展中的重要性，线粒体功能障碍可能与氧化应激或能量需求增加有关。线粒体功能障碍可驱动轴突变性，导致神经变性和进行性神经功能衰退(进行性MS)。虽然存在许多免疫调节疗法，但目前仍迫切需要具有神经修复和神经保护特性的新疗法。

在发育过程中，甲状腺激素通过促进神经发生、突触发生和胶质细胞分化促进髓鞘形成，对神经系统的发育至关重要。因此，甲状腺激素可能通过促进少突胶质细胞的成熟，在成人中枢神经系统的髓鞘再生和修复中发挥直接作用。此外，甲状腺激素已被证明可以减少氧化应激，因此也可能具有防止线粒体功能障碍的能力。

在小鼠试验中，三碘甲状腺原氨酸(T3)已被证明有助于促进铜锌诱导的脱髓鞘的恢复。由于T3被认为介导了大多数重要的甲状腺激素作用，因此T3具有诱导修复机制和限制MS继发性神经退行性变的潜力。

国外研究团队开展一项了Ⅰb期研究，主要目的是评估增加剂量的T3在复发性和进行性MS患者中的安全性和耐受性。研究共纳入20名MS患者参加，其中18名参与者完成了为期24周的研究。研究队列中女性居多(11/20)，复发型MS居多(12/20)，平均年龄46岁。

研究结果显示MS患者口服T3治疗耐受性良好，无治疗相关的严重不良事件或疾病激活/临床恶化的证据，最常见的不良事件包括胃肠不适和甲状腺功能检查异常，无临床甲状腺毒症发生。

脑脊液蛋白质组学变化提示T3治疗在中枢神经系统内的生物学效应，研究同时注意到与免疫细胞功能和血管生成相关的蛋白质的变化，目前仍需更大规模的临床试验评估T3是否能促进体内少突胶质形成、增强髓鞘再生、限制轴突变性或改善功能。

参考文献：

Newsome Scott D,Tian Fan,Shoemaker Thomas et al. A Phase 1b, Open-Label Study to Evaluate the Safety and Tolerability of the Putative Remyelinating Agent, Liothyronine, in Individuals with MS.[J] .Neurotherapeutics, 2023, 20: 1263-1274.