Cell Death Dis：遗传性肾小管性酸中毒（dRTA）家族致病基因筛查及功能研究
2020-03-19 MedSci原创 MedSci原创
肾小管性酸中毒（RTA）是由肾脏酸化功能障碍所引起的高氯代谢性酸中毒的一种临床综合征。
肾小管性酸中毒（RTA）是由肾脏酸化功能障碍所引起的高氯代谢性酸中毒的一种临床综合征。在临床上，分为四种类型：远端RTA（I型，dRTA），近端RTA（II型，pRTA），混合RTA（III型），高钾RTA（IV型）。RTA的病因可能是原发性肾小管疾病、全身性疾病或药物副作用。
遗传性远端肾小管性酸中毒（dRTA）是一种罕见的疾病，由ATP6V1B1或ATP6V0A4基因的突变所引起，基因突变导致V-ATPase功能减弱，导致肾脏收集管中的α-嵌入细胞（α-ICs）的H+分泌功能缺陷。其主要的临床特征是AG持续正常的高氯代谢性酸中毒、低血钾、骨质疏松及肾钙化。
该研究发现了具有5个完整dRTA表型成员的一个遗传家族，这些患者均具有远端肾小管H+分泌功能障碍、低血钾、骨质疏松及肾结石表现。通过二代测序靶向捕获技术分析及Sanger测序验证，研究人员检测到与dRTA相关的ATP6V0A4基因第16个外显子上的突变NM_020632.2：c.1631C> T（p.Ser544Leu），在四名接受检查的患者中均携带有p.S544L杂合突变。
体外研究发现，携带p.S544L突变的HEK293T细胞在快速酸化后显示出了较弱的ATPase活性及较慢的Phi回收率。免疫荧光定位实验观察到p.S544L突变蛋白在细胞膜上的表达水平增加且分布不均匀。免疫共沉淀实验显示ATP6V0A4/ p.S544L突变蛋白不能与B1亚基结合，这可能会影响V-ATPase的正确组装。此外，对于该dRTA家族的研究表明，p.S544L突变体可能以显性方式进行遗传。
原始出处：
Chen et al. Screening and function discussion of a hereditary renal tubular acidosis family pathogenic gene. Cell Death and Disease (2020) 11：159
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