对话大咖｜赵建军教授：肝癌联合治疗的发展历程与未来

Q&A 晚期肝癌总体生存预后不容乐观

目前，对于晚期不可切除肝癌患者，治疗手段十分有限。确诊肝癌后，近80%的患者已失去手术机会，而无法手术的患者预后更差，仅一部分可通过联合治疗获益，确诊后的一年生存率不到50%，亟需更有效的疗法。

对此，中国医学科学院肿瘤医院赵建军教授表示：“晚期肝癌的传统治疗往往指药物治疗，在我刚踏入医学殿堂时，彼时肝癌的药物治疗基本无效。因此，当时众多治疗肝癌医生更注重如何更好地开展手术治疗，以尽可能帮助患者切除肿瘤病灶，提高总体生存。然而，经过多年的努力，我们在临床工作中却发现，首诊肝癌患者能够获得外科手术切除的机会仅有20%～30%，肝癌患者的总体5年生存率只有12%～14%。”

Q&A 联合方案取得进展，肝癌预后获得显著改善

健康中国2030”规划纲要提出，要把常见癌种包括肝癌的5年生存率提高到30%以上，要实现这一的宏伟计划和目标，提高晚期肝癌患者的整体疗效迫在眉睫。近年来，随着有越来越多的靶向治疗与免疫治疗药物应用于临床，肝癌免疫治疗迎来新的发展阶段，同时也为转化治疗带来曙光。那么我国肝癌联合治疗的发展历程，取得了哪些进展？

赵教授告诉记者，2007年，肝癌靶向治疗取得了重要进展，索拉非尼横空出世，并于2008年进入中国市场，成为我国晚期肝癌患者药物治疗的新选择。2018年，仑伐替尼问世，成为肝癌靶向治疗的又一新星。直到2020年5月14日，全球多中心不可切除晚期肝癌Ⅲ期临床试验IMbrave150研究结果在《新英格兰医学杂志》上发表，证实相对于传统的药物治疗，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合（简称“T+A”）能够将晚期肝癌患者的OS率从11个月提高到24个月，有效率从10%提高到30%。该研究提示，对晚期肝癌患者而言，无论是生存延长或者生活质量的改善，“T+A”联合治疗都有非常亮眼的数据和表现，在肝癌治疗史上也具有里程碑意义。

“T+A”方案是指Tecentriq和Avasti联用，该方案将PD-L1免疫治疗药物阿替利珠单抗和抗血管生成药物贝伐珠单抗联用。前者通过激活免疫系统来杀伤肿瘤，后者抑制肿瘤血管生成进而断了肿瘤的营养供应。这一方案通过先抑制肿瘤的生长和转移，再用抗体去攻击肿瘤细胞，两面夹击，从而达到珠联璧合的治疗效果。

赵教授指出，相对于索拉非尼、仑伐替尼及靶向联合化疗，无论OS还是PFS，“T+A”联合方案都有非常好的改善，将为全球肝癌患者带来获益，尤其是在中国，肝癌的死亡率排到第二位，发病率排到第四位，这一疗法对中国患者而言具有更加深远的意义。

Q&A 多种治疗模式联合，有望探索更多治愈可能

外科手术是早期肝癌的首选治疗方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人仅20%～30%，近80%不能手术的中晚期肝癌患者成为临床工作中亟待要解决的难题。

“T+A”方案的问世掀起了晚期肝癌治疗的新篇章，与此同时，消融治疗、经导管动脉化疗栓塞（TACE）仍然在肝癌的治疗中扮演着非常重要的角色。如果将消融治疗或TACE与T+A联合，是否会带来新的惊喜？

对此，赵教授表示，消融治疗分为热消融、冷消融及化学消融。无论是冷消融的冰晶损害肿瘤细胞，还是热消融热量导致的凝固性坏死以及TACE，最终的结果除了消灭肿瘤细胞之外，同时还会伴随激活自身的免疫细胞。在临床实践中可以发现，经过这样的治疗之后，短期内在患者的外周血中可以采到T细胞亚群CD4、CD8的增高，还可以刺激机体释放出细胞因子，让患者的免疫功能状态处在新的起点。如果在这样的状态下，再联合“T+A”方案治疗，从作用机制上讲，患者能获得较好的远期生存。

其实，在临床实践中已经尝试了很多组合方式，但是没有形成全球范围内统一的大样本验证。在各个中心小样本的数据中可以看到很多可喜的成果，例如浙江大学医学院附属第二医院用小苏打饿死肿瘤细胞介入联合“T+A”方案，对于不能切除的晚期肝癌，或许提示我们可以通过小苏打饿死肿瘤细胞方案联合“T+A”方案获得转化治疗的效果。

此外，有一例巨大肝癌患者，经过联合“T+A”方案转化治疗，一年半后随访评价提示，肿瘤已经完全失去了活性，因此，当患者存在危险因素或者不可切除的肝癌，可以尝试联合“T+A”方案转化治疗。我们期待会有更广泛的前景，当然也需要更多的临床循证医学证据。

Q&A 更多联合治疗新探索，HCC治疗取得新突破

肝癌术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，然而临床一直没有公认有效预防肝癌术后复发转移的治疗方案。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的联合治疗为肝癌治疗开启了“新篇章”。肝癌辅助治疗领域、新辅助治疗领域也开展了诸多联合治疗探索。

赵教授表示，2023年，全球首个在肝癌辅助治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期临床试验IMbrave 050研究取得了阳性结果，证实“T+A”方案可显著降低接受根治性切除术后高复发风险肝癌患者的术后复发率。针对伴有多个高危因素、有可切除机会的肝癌患者，使用联合方案作为新辅助治疗的探索，也获得了阳性结果。除此以外，国内制药公司研发的“双艾”组合（艾坦是靶向药，艾瑞卡是免疫药物）、“双达”组合（达伯舒（信迪利单抗注射液）”联合“达攸同（贝伐珠单抗注射液））等也取得了相应的突破，并在临床实践中开始应用，为晚期肝癌患者带来了新的希望。

我们知道，临床首诊的中晚期肝癌患者中有近80%不能手术，如果经过药物治疗，能够让其中30%的患者获得外科治疗或者外科联合局部治疗机会，那么总体的肝癌5年生存率有望达到60%~70%，远期良好愈后也指日可待。