全新综述全面总结：去泛素化酶在帕金森病中的作用

已有研究表明，线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）与帕金森病（PD）直接关联，而线粒体自噬（mitophagy）更是与PD密切相关。线粒体自噬可以选择性地降解线粒体，是线粒体质量控制（mitochondrialquality control）的主要途径之一。它是由线粒体表面蛋白的泛素修饰触发的，因此线粒体自噬受到去泛素化的抑制。近年来，许多去泛素化酶（deubiquitinase enzymes，DUBs）被认为是PD的潜在治疗靶点，同时广泛的研究表明，DUBs之间存在相互影响，这可能对PD的进展或阻碍具有协同效应。基于相关研究结果，在frontiers in Physiology杂志上发表的最新综述"Deubiquitinating Enzymes in Parkinson's Disease"特别介绍了几个在PD领域具有治疗价值的DUBs。

1帕金森病与线粒体质量控制

众所周知，PD的主要病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元的特异性丢失。与其他类型细胞不同的是，多巴胺能神经元依赖于特定亚型的钙离子通道来维持其自主起搏活动和多巴胺代谢的高能需求，因此其显得尤为脆弱，而线粒体有氧呼吸产生的副产物ROS就是危害多巴胺能神经元的主要有毒物质。已有研究证实，PD病患的PINK1和Parkin等线粒体质量控制相关基因发生突变，这一事实进一步支持了PD和线粒体之间的关系。

在PINK1/Parkin通路中，Parkin作为泛素连接酶，当线粒体去极化时，PINK1招募Parkin到线粒体，进而对一些特定的蛋白进行泛素化。随后，线粒体表面的泛素化蛋白通过募集自噬受体直接与自噬隔离膜相互作用，已经确定的几个线粒体自噬受体包括——p62/SQSTMA、FUNDC1、FKBP8和BNIP3L/Nix等，这些受体的共同特点是包含MAP1LC3/LC3相互作用区域。除此之外，其他非Parkin的泛素连接酶也可以诱导线粒体进行非Parkin依赖性的线粒体自噬。但是，不管是否依赖Parkin进行线粒体自噬，泛素蛋白酶体系统（ubiquitin proteasomesystem，UPS）都对线粒体自噬的执行至关重要。

当然，除了线粒体自噬以外，也有其他途径可以实现线粒体质量控制。例如，囊泡可以从线粒体网络“发芽”，将氧化的线粒体成分直接运送到溶酶体进行降解——这种方式选择性的去除了受损线粒体中被氧化的蛋白，而不会降解整个细胞器。再如，最近发现，受损的线粒体被隔离到早期的内酶体中，并被运送到溶酶体中进行降解。进一步研究发现，上文中提到的两条途径都依赖于Parkin。

但有趣的是，典型的PINK1/Parkin通路在神经元中并不普遍。这引发了研究人员的思考：神经元是否依赖于其他机制进行线粒体质量控制？由于神经元处于非分裂状态，因此有学者认为将研究目标对准维持和恢复线粒体完整性可能比线粒体退化更可取。

因此，我们应该认识到，对于不同细胞的线粒体质量控制的处理是不同的，其中某条途径的缺失和另一条途径的补偿程度可能成为细胞存活的决定因素。

2去泛素化酶与线粒体质量控制

由于泛素化在线粒体质量控制中起着重要作用，因此目前的研究方向是寻找能够增强线粒体泛素化或抑制去泛素化的药物或分子，从而使泛素化保持足够长的时间以激活线粒体自噬。去泛素化酶可以通过三种不同的方式影响线粒体自噬：

1）通过调节Parkin的稳定性

2）通过拮抗Parkin的活性

3）通过调节蛋白酶体活性和线粒体自噬的水平

这些指标被用作大规模筛查DUBs。

图1.去泛素化酶调节线粒体自噬的可能途径

例如，研究人员使用线粒体解偶联剂CCCP诱导的Parkin易位确定USP8是一种重要的去泛素化酶。而在随后的α-syn果蝇PD模型中，USP8基因敲除能够保护其免受α-syn诱导的运动障碍和细胞丢失的影响。

再如，USP14是与蛋白酶体复合体密切相关的一种去泛素化酶，它影响蛋白酶体加工蛋白的降解速率。重要的是，当抑制USP14表达时，PINK1/Parkin依赖性的线粒体自噬加剧，并证明在两种成熟的PD果蝇模型中具有保护作用。

除此之外，另外一些研究人员发现，USP30基因敲除挽救了由Parkin突变引起的线粒体自噬噬菌体缺陷，并且改善了敲PINK1和Parkin果蝇的线粒体表型。

还有USP15的下调挽救了Parkin RNAi果蝇的线粒体和运动表型。重要的是，USP15的下调增强了线粒体自噬，特别是在神经细胞中。

3总结

哺乳动物基因组编码超过100个DUBs，其中很多路径由多个DUBs所控制，并可能影响PD的发生与发展。它们之间相互影响彼此的活动，并最终控制Parkin的稳定和激活。因此同时研究PD模型中这些DUB的水平和活性将有助于进一步描述对疾病进展至关重要的机制。