Lancet microb：国产新冠mRNA疫苗临床I期结果公布，10个关键信息披露进展

图为沃森生物mRNA试验疫苗

备受瞩目的国产首个新冠mRNA疫苗（ARCoV）I 期临床结果公布，1月24日发表在《柳叶刀·微生物》杂志上。

论文详细信息请见论文链接：https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00280-9，本文做初步解读

该新冠mRNA疫苗由沃森生物、艾博生物以及军事医学科学院共同开发。有关ARCoV疫苗的I期临床试验，旨在评估该疫苗初步的安全性、耐受性以及免疫原性。

临床试验主要结果及相关主要信息如下：

1.ARCoV疫苗的I期临床试验是在浙江省杭州市树兰医院进行的，该试验为单中心、双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增。

2.试验在2020年10月30日至12月2日期间，共招募230人，之后从中随机抽取了120名符合条件的受试者，受试者是从18-59岁的健康成年人、新冠病毒感染阴性；

3.受试者随机分为6组，5个剂量水平的试验组以及安慰剂（每组20人），剂量水平分别为5 μg、10μg、15μg、20μg以及25 μg依次递增。

4.所有受试者都接受了第一次疫苗接种，有118人接受了第二剂。在接种疫苗56天内，没有报告严重不良事件，且大多数不良事件为轻度或中度。

5.发热是试验中最常见的不良反应：5 μg组中出现1例（占比为5%），10 μg组中出现13例（占比为65%），15μg组中出现17例（占比为5%），20μg组中出现19例（占比为95%），25 μg组中出现16例（占比为100%）；

6.3级全身不良事件发生率，5 μg组为0%，10 μg 组为15%，15 μg 组为30%，20μg组为35%，25μg组为31%，安慰剂组为0%。（注：所谓3级不良反应，为严重的或临床上明显的，但非立即致命的，需入院干预或延长住院时间）

7.所有试验组的受试者在接种疫苗后2天内发烧消退，ARCoV疫苗第一次接种和第二次接种造成的不良事件发生率相似。

8.体液免疫包括抗RBD IgG和中和抗体在第二剂后7天显著增加，此后14至28天达到峰值。特异性 T 细胞反应在完全接种疫苗（两针接种）后 7 至 14 天之间达到峰值。

9.15μg试验组诱导的中和抗体滴度最高，大约是新冠康复患者中和抗体的两倍。

10.最后，《柳叶刀》这篇论文指出，综上所述ARCoV疫苗在5个剂量组中都是安全的、耐受性良好的，且可诱导强烈的体液和细胞免疫反应。

艾博生物是国内明星mRNA疫苗开发公司，成立于2019年1月，是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的临床期创新型生物医药公司。

新冠疫情发生不久后，艾博生物就启动了新冠疫苗的研发。早在2020年9月份，艾博生物CEO英博在一次大会上表示，他们已拿到了I期临床试验，但结果公布未定。

2021年4月19日，由沃森生物、艾博生物以及军事科学院军事医学研究院共同研制的新冠mRNA疫苗II期临床试验接近尾声。与此同时，他们已开始着手于新冠mRNA疫苗III期临床的海外试验。

2021年9月，沃森生物向外界发布公告称，其与艾博生物合作研发的新型冠状病毒mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV）III期临床试验分别获得了墨西哥、印度尼西亚药监部门的批准。

希望我们距离国产新冠mRNA疫苗不会太远。

如下为此次临床试验的关键数据：

受试者相关情况介绍

不良反应情况数据

ARCoV I期试验中抗体和中和反应

ARCoV I期试验中引起的T细胞免疫反应

主要有效性结果解读

试验结果显示，ARCoV在5种不同剂量（5ug、10ug、15ug、20ug、25ug）下均安全性和耐受性良好，且能够诱导强烈的体液和细胞免疫反应，其中15ug试验组诱导的中和抗体滴度最高，大约是新冠康复患者的2倍。这些结果支持了对ARCoV进行大规模的进一步临床测试。

对比Moderna研发的mRNA-1273两次疫苗接种后的第57天，受试者平均滴度水平超过了COVID-19确诊患者恢复期血清中的平均滴度，并且在100毫克剂量下，受试者在第57天的中和抗体水平（按几何平均滴度测量）为231.8，而COVID-19康复患者的数据为109.2，也是康复者血清中和抗体滴度的2倍多一些。

主要安全性结果解读

3级系统性不良事件发生率的表现如上图，5μg组、10μg组、15μg组、20μg组和25μg组分别为0、15%、30%、35%和31%，安慰剂组3级系统性不良事件发生率为0（p=0.0013）。

从安全性数据可得，艾博生物此次的试验mRNA疫苗全身性副作用发生率在50-100%，其中全身性3级副作用发生率最高为35%（20ug剂量组）。

3级系统性不良事件发生率的表现如上图，5μg组、10μg组、15μg组、20μg组和25μg组分别为0、15%、30%、35%和31%，安慰剂组3级系统性不良事件发生率为0（p=0.0013）。

从安全性数据可得，艾博生物此次的试验mRNA疫苗全身性副作用发生率在50-100%，其中全身性3级副作用发生率最高为35%（20ug剂量组）。

不过从数据上看，ARCoV的反应性（也就是发烧这些常见不良反应）比较大，这是mRNA疫苗的普遍特点和缺点。数据显示15微克组有85%的人出现发烧，30%的人是三级（39-40度的高烧）。这个比例超过了辉瑞/BioNTech与Moderna疫苗临床试验的结果。

ARCoV与现在上市的两个mRNA疫苗不同，只用了刺突蛋白的一段——RBD区域，而不是全长刺突蛋白。不过BioNTech也开发过仅用RBD的疫苗并完成了一期临床试验，在试验中，仅用RBD的BNT162b1的不良反应比例要高于全长刺突蛋白的BNT162b2（现在使用的辉瑞/BioNTech疫苗）。即便如此，18-55岁受试者中BNT162b1的30微克组发烧比例只有75%。

相较之下，Moderna一期临床试验里测了25µg、100µg与250µg三个剂量组，25µg组中和抗体滴度大约为100µg组的一半，但100µg组与250µg组相差不大。

通过公开数据，随着剂量的加大不良反应的比例也在加大，但是中和抗体水平在15µg达到最高后反而下降，在不良反应中，ARCoV还出现了淋巴细胞的下降，这是之前mRNA疫苗中都未出现的。

如何看待ARCoV不良反应？

根据ARCoV的I期临床结果，接种部位疼痛、疲劳/乏力、头痛、寒颤等其他常见不良反应的发生率相对较低。除发热外，其他症状均未达到3级。

在注射部位反应或其他系统性不良事件方面，ARCoV（15微克）发热与其他相似抗原设计的新冠mRNA疫苗在一期试验中的数据相当。

艾博生物创始人兼CEO英博在电话会上表示，相较于大家直观看到的数据，临床方案设计的重要性也值得注意。作为国内首个进入临床研究的mRNA疫苗，ARCoV的一大任务就是要在临床上把这一类技术的真实反应探索、展现出来。

临床试验过程中，发热是申办方需要主动收集的不良反应之一，但在评估、记录、和分析的过程中，不同的试验设计对退热药物使用的标准不尽相同。

具体到ARCoVs的案例，其公开的研究方案对于退热药物的使用是有明确使用限制的，直至受试者体温高于38.5°C且无法耐受时才给予口服对乙酰氨基酚进行退热治疗，而38.5°C也恰恰是触发NMPA标准3级发热的临界温度。这一定程度造成了不良反应的放大效应。

相较于此，关于发热的的后续进展可能更有关注价值。英博解释说，发热和“发烧”状态存在不小的差异，对于前者，受试者主要感知到的是体温增加，而不是像“发烧”一样的难受，这种II、III期的临床参与度也可以一定体现。

并且，发热是一过性的免疫反应。根据试验数据，90%以上受试者的发热时间在12-36小时，36小时之后所有不适感完全消失，因此，ARCoVs的风险可控， 引起的不适程度也不高。

在后续的临床中，艾博生物也借鉴了国外临床的经验，接种前或者发热前用药，使得发热问题得到很好解决。II、III期临床中，观察到的发热率有明显下降。虽然目前还未揭盲，数据还未收集完整，但举一组收到的盲态数据为例，海外III期临床盲态下的2149个案例里，发热患者比例仅有个位数。

此外，对于淋巴细胞下降的现象，艾博生物在做临床一期实验的时候，还没有其他同类疫苗数据有过公开发表，当时观察到这个现象，也非常重视，在第一时间组织专家讨论， 进行仔细的观察和研究。查阅相关资料后发现，这属于淋巴细胞的归巢现象，由于疫苗接种后激发人体免疫系统，淋巴细胞在注射部位大量聚集，所以检测全身淋巴细胞水平有所下降。这是炎症反应引起的一种正常现象。

辉瑞的新冠mRNA疫苗临床试验中，也有类似情况，免疫后第2天淋巴细胞降低明显，第8天恢复；而ARCoVs的临床试验中，受试者第4天就恢复到正常水平。

疫苗的安全性评价应建立在对大规模人群、长期的观测的基础上。I期研究的主要目的是剂量探索，且样本量较小，所以个体受试者的不良反应对整体结果影响较大。英博补充说，对于安全性评估，更建议参考II、III期临床数据。而这部分资料见诸公众，尚需要一定的时间和流程。

当被问及CDE对该产品的态度，英博表示，尽管ARCoVs的III期临床在海外开展，但每一步都保持与 CDE沟通， 临床试验的稳步进行，某种程度上反映了药品审评机构的态度，如果ARCoVs没有成功的可能性，也不会浪费更多的临床资源。

艾博生物/沃森生物新冠mRNA疫苗ARCoV全身性的副作用发生率在50%-100%，后续重点推进的三期选择的15µg剂量组的副作用发生率也高达95%。目前该疫苗已经进入临床III期，其后续试验结果的安全性及有效性还有待进一步验证。

不过值得一提的是，艾博生物开发的这款mRNA疫苗ARCoV具有出色的稳定性，可在正常冰箱温度下（2-8℃）长期保持稳定（至少6个月），这意味着mRNA疫苗可及性大大增强。相比之下，Moderna的mRNA疫苗需要在-20℃下保存和运输（在2-8℃稳定30天），而辉瑞mRNA疫苗更是需要在-70℃下保存和运输运输（在2-8℃稳定5天）。

原始出处：

Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccine in Chinese adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00280-9