Blood:免疫调节剂分子靶点CRBN调控CD8+T细胞激活

2020-06-03 QQY MedSci原创

Cereblon缺失或用Cereblon E3连接酶调节化合物治疗可引起高代谢T效应细胞表型。 激活的CD8+ T细胞的营养消耗和代谢是通过大脑控制Myc来调控的。

免疫调节药物,如沙利度胺和相关化合物,可增强效应T细胞的功能。Cereblon (CRBN) ,是DDB1-cullin-RING E3泛素连接酶复合物的一种基质受体,也是这类药物唯一已知的分子靶点;药物诱导的泛素依赖的“新底物”如IKAROS、AIOLOS和CK1α的降解可解释其生物活性。

但目前仍远不清楚的是,这些Cereblon E3连接酶调节化合物是否破坏了CRBN的内源性功能。

在本文中,研究人员报告了CRBN在利用抗原特异性CD8+T细胞效应反应的反馈环中所起的作用。

具体地说,小鼠CD8+T细胞CRBN缺乏增强了它们的中心代谢,表现为生物能量增加,葡萄糖和氨基酸运输增强后的多胺超生理水平,以及代谢酶的表达增加,包括多胺生物合成酶鸟氨酸脱羧酶(Ornithine Dearboxylase)。

重要的是,用Celeblon调节化合物治疗可类似地增强人类CD8+T细胞的中心代谢。值得注意的是,通过调节化合物或CRBN缺乏对CD8+T细胞的代谢调控与主要代谢调节因子MYC的增加和持续表达有关。

最后,无论是在体外还是在体外,CRBN缺陷的T细胞对黑色素瘤细胞均具有增强的抗原特异性细胞溶解活性,并可推动加速高侵袭性的移植物抗宿主病。

综上所述,CRBN的功能是调控CD8+T细胞的激活,该表型可以通过药物加以调控。

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